胰岛素针头使用次数与皮下脂肪增生发生关系的网状Meta分析

张伟，朱冬梅，费朝廷，周明

脂肪营养不良是皮下注射胰岛素患者常见的并发症，包括脂肪萎缩和脂肪增生。目前对脂肪萎缩的病因有初步了解，如与免疫学因素、胰岛素杂质或其他成分中的脂解反应有关等，随着胰岛素的不断纯化，脂肪萎缩发生率也不断下降[1]。相对而言，由于缺乏随机对照试验，脂肪增生的发病原因尚未明确。皮下脂肪增生也称为“皮下硬结”，以皮下组织增厚及质地硬等为临床表现，由于注射胰岛素所致多发于肚脐两侧及大腿中部[2]。对于同一患者，胰岛素若注入脂肪增生区域可能因部分药物不能被吸收而导致血糖高，同剂量胰岛素如果注入没有脂肪增生的部位，药物被完全吸收则又会导致低血糖的发生[3-4]。因此，脂肪增生已引起卫生保健人员的高度重视。一些观察性研究结果表明，胰岛素纯化不足、小范围的注射部位、未轮转注射部位、重复使用针头等与脂肪增生的发生具有相关性[5-7]。但大多数研究是将针头使用情况分为重复和不重复两个组别，由于“重复组”的概念过于模糊（如针头使用2次与20次都属于重复使用范畴），因此研究结论也不一致。为了寻找安全使用胰岛素针的证据，国内外学者均对重复使用胰岛素注射针的安全性进行了系统评价，但结论也不相同[8-9]。曾艳丽等[8]指出重复使用针头明显提高了脂肪增生发生率，应杜绝针头的重复使用。ZABALETA-DEL-OLMO等[9]则认为由于纳入研究的高度异质性，目前缺乏明确的证据支持或反对针头的重复使用。这两篇文献均采用一般Meta分析方法，只分析了重复和非重复针头患者脂肪增生的发生情况，由于重复组的频率范围较宽，可能增加了针头重复使用组患者脂肪增生发生的风险。基于此，本研究采用网状Meta分析方法评价胰岛素针头使用次数（1、2～3、4、5、6～10次）与发生皮下脂肪增生的关系。

1 资料与方法

1.1 检索策略 于2018年3—11月，计算机检索PubMed、循证医学数据库（Cochrane Library）、荷兰医学文摘（EMBase）、Science Direct全文数据库、中国生物文献数据库（CMB）、中国知网（CNKI）等国内外主要数据库，结合文献追踪手工检索关于胰岛素针头使用次数与皮下脂肪增生发生情况的期刊文献，检索均从建库至2018年10月。英文检索词主要有diabetes、needles、insulin、reusing（or re-use、recycling、reusability、repeated use、multipleuse、recurrent use）、lipodystrophy（or lipodystrophia、lipohypertrophy、adipose hyperplasia、induration of subcutaneous fat）；中文检索词为：糖尿病、针头、胰岛素、重复使用、脂肪代谢或脂肪代谢不良、脂肪增生、皮下脂肪硬结等。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象：明确诊断为糖尿病，并使用胰岛素进行注射治疗。（2）研究类型：所有流行病学（横断面研究、队列或病例对照）和实验性研究。（3）分组：参照组为不重复使用针头患者，暴露组为胰岛素注射针头重复使用2～3、4、5、6～10次的患者。（4）语言：中文和英文。排除定性研究、个案研究及数据资料分组细节不全或联系作者后无法获得具体细节资料的研究。

本文要点：

不重复使用针头的患者皮下脂肪增生发生率最低；针头重复使用2～10次组间皮下脂肪增生发生率无差异；与不重复使用针头患者相比，针头重复使用6～10次患者皮下脂肪增生发生率明显增加；针头使用1～5次组间皮下脂肪增生发生率无差异。

应首先推荐一次性使用胰岛素注射针头。如果患者由于经济原因、方便或其他原因不能实现针头一次一换，那么不超过5次的更换频率是相对安全的。未来还需要控制旋转、胰岛素类型、注射时间和次数及皮下脂肪增生检查方法等混杂效应进一步验证此研究结果。

1.3 数据提取与质量评估 采用系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA）进行网状Meta分析[10]。2名评价员通过阅读文题和摘要，根据预先制定的纳入与排除标准初筛文献，随后对可能符合纳入标准的文献调阅全文进行复筛，最终确定纳入文献。采用预先制定的表格对纳入文献进行资料和数据的提取，主要内容包括纳入研究的作者及发表年份、国家、样本量、不同针头使用组及各组人数、各组脂肪增生发生情况等；采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]，从对象选择、可比性、是否暴露3个标准评价队列研究的质量，总分10分，分数越高质量越好，一般5分以上可纳入荟萃分析[12]；采用AHRQ清单的11条标准评价横断面调查文献质量，0～3分为研究低质量，4～7分为中等质量，8～11分为高质量[13]。在评价过程中如遇分歧两人讨论或由第三人解决。

1.4 数据分析与合成 运用Stata 15.0软件、mvmeta、network等程序包进行分析。以脂肪增生为结局指标，采用OR及其95%CI效应分析统计量。以I2值评估异质性大小，I2≤50%为不存在统计学异质性，选用固定效应模型合并效应量；I2>50%为存在统计学异质性，优先查找造成异质性的原因，在无法排除异质性的情况下选用随机效应模型合并效应量；采用频率统计学方法进行网状Meta分析；利用Wald法、节点劈裂法（nodesplitting method）和环不一致检验（loop inconsistency）对网络全局和局部进行不一致性检验。使用累积排名曲线下的面积（SUCRA）功能对网络中的措施效果进行概率排序，并计算SUCRA值。

2 结果

2.1 文献筛选结果 共检索获得文献137篇，剔除重复文献后获得相关文献58篇，根据纳入与排除标准，经过标题和摘要的阅读后排除39篇文献，通过联系作者获取详细数据、对原文数据进行二次计算、阅读全文引文后跟踪等方法，最终纳入全部符合标准的文献5篇（见图1）。

5篇被纳入文献来自4个国家，涉及3 213例患者；其中美国2篇，西班牙、土耳其及中国各1篇，多臂比较文献4篇[14-17]，双臂比较1篇[18]；5篇文献均为观察性研究，4篇队列研究文献质量评价为“中等”，其中1篇文献质量评价为6分，3篇为5分；1篇横断面调查研究文献质量评价为“高”（8分）。除中国学者仅对1次和3次使用针头皮下脂肪增生情况进行了对比外，其他文献均报道了多组比较。本研究根据既定的分组设计进行了相关数据的提取，如FRID等[17]在42个国家的横断面调查中将研究对象分为针头重复使用2次组、3～5次组、6～10次组及>10次组，本研究提取了2次与6～10次使用针头的分组数据。5个研究中仅西班牙学者采用超声检查皮下脂肪增生，其余采用视诊和触诊方法检查，主要由护士报告（见表1）。5种针头使用频率网络关系如图2所示，每个顶点数字代表一种针头使用频率，顶点大小代表该针头使用方案的研究样本量；线条粗细表示两者之间比较研究数量。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flowchart of studies enrollment

2.2 Meta分析直接比较结果 采用固定效应模型合并效应量，结果I2>50%，异质性卡方检验P<0.05，提示研究存在异质性。按照研究年代、国家及文献质量评分进行亚组分析，结果依然稳健，即采用随机效应模型合并效应量，结果I2=69.8%，研究间方差的估计值为0.263，5种针头使用频率的总效应结果存在统计学差异（P<0.05）。采用不同效应模型比较的方法进行敏感性分析[19]，固定效应模型的M-H法合并效应的点估计和区间估计为0.73（0.63，0.84），随机效应模型的D+L法合并效应的点估计和区间估计为0.52（0.36，0.74），表明小样本研究对合并效应量的结果影响没有实质性的改变。

图2 针头使用频率比较的网状关系图Figure 2 Network plot of the comparison for insulin needles use frequency

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 一致性检验

2.3.1 一致性模型拟合结果 一致性模型假设是允许干预效应在研究间有异质性，而在设计间没有系统差异。在生成假设同质性矩阵后进行一致性模型拟合，不重复使用针头组患者脂肪增生的发生率低于其他组（2～3次组、4次组、5次组及6～10次组），但仅与针头使用6～10次组间差异有统计学意义（P<0.05）。研究间方差均为0.784，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3.2 不一致性模型拟合结果 在网络Meta分析中，假设直接证据和间接证据是等价的，当存在统计学上明显不一致的证据时，可能会导致不准确的结论[19]。本研究基于“设计干预-交互”[20-21]建立不一致性模型评估一致性假设。以全局Wald χ2检验评估整个网络的不一致性，采用loop inconsistency、node-splitting method对网络中的每个闭合环及所有直接证据和间接证据之间的绝对差异进行检验，以评估网络可能存在的局部不一致性。结果显示χ2=0.78，P=0.689；loop inconsistency检验 4个闭合环，IF值为0.18～1.16，P>0.05；节点分析中所有直接比较与间接比较差异均无统计学意义（P>0.05）。因此，未发现网络模型存在不一致性的证据。

2.4 网状Meta分析结果 不同针头使用频次患者脂肪增生发生情况对比显示：针头使用6～10次组与不重复使用针头组脂肪增生发生情况比较，差异有统计学意义〔OR=3.72，95% CI（1.05，13.17），P<0.05〕； 不 重复使用针头患者与2～5次重复使用针头患者脂肪增生发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05，图3）。

图3 不同针头使用频次脂肪增生发生情况比较Figure 3 Comparisons of lipohypertrophy incidence in patients with different insulin needle use frequencies

2.5 5种针头使用频次的皮下脂肪发生概率 使用SUCRA对5种使用针头频次患者皮下脂肪增生发生率进行排序，结果显示，不重复使用针头者排在第1秩次的累计概率约70%（不发生脂肪增生的概率），SUCRA值为89.9%，提示其为效果“最佳”措施；而重复使用针头6～10次效果最差（见图4）。

3 讨论

脂肪增生是糖尿病患者注射胰岛素的常见并发症。多项研究表明重复使用针头与脂肪增生呈正相关[22-25]。《中国糖尿病药物注射技术指南2011年版》及2016年的修订版中均建议胰岛素注射笔针头应一次性使用[26]；最佳实践指南推荐一次使用针头，不过也提到了重复使用针头的风险缺乏确凿的科学证据[27-29]。也有学者认为重复使用针头与脂肪增生的发生无关[30-32]。即使在支持使用一次性针头的学者中，其发现也不一致。STRAUSS等[33]认为重复使用针头患者脂肪增生发生风险明显高于不重复使用针头患者，且随着重复使用针头频率的增加脂肪增生的发生率随之增加；BLANCO等[16]在支持使用一次性针头的同时，又指出不重复使用针头和只重复使用一次针头（即使用2次）的患者脂肪增生的发生率相似，脂肪增生的发生率在针头使用5次后明显增加；CONINCK等[22]虽认为重复使用针头与脂肪增生之间存在较强的相关性，但也强调重复使用和不重复使用针头患者脂肪增生的发生率相似，这也与我国相关研究结果相一致[34]。此外，VARDAR等[15]建议针头使用1～2次需更换，而国内部分学者认为糖尿病患者胰岛素注射用针头的最大使用次数不应超过4～6次[35-36]。然而针头重复使用不仅是我国糖尿病患者常见现象，也是全球患者普遍存在的问题[37]。在患者安全得到保障的情况下，重复使用针头可能会明显节约成本，在我国平均每人可节约2 504.9元／年[22，38]，而在欧洲每年节约1亿欧元[39]。因此一些专家并不反对患者在有限的次数中重复使用针头[40]，但“有限”的概念是模糊的。由于重复使用针头的危害与潜在经济价值共存，胰岛素针头能否重复使用一直处于争论中。一般认为疼痛、局部感染和脂肪增生是不建议重复使用针头的主要原因。两项已发表的荟萃分析一致认为，反复使用胰岛素针头与局部感染没有明显相关性[8-9]。PUDER等[39]根据随机对照试验结果提出胰岛素笔针头使用不超过5次不会影响针尖形状，也不会增加疼痛强度。本次网状Meta分析结果提示：（1）不重复使用针头的患者脂肪增生发生率最低；（2）针头重复使用2～10次组间脂肪增生发生率无差异；（3）与不重复使用针头患者相比，针头重复使用6～10次患者脂肪增生发生率明显增加；（4）针头使用1～5次组间脂肪增生发生率无差异。总之，本研究认为一次性使用胰岛素注射针头脂肪增生发生率最低，应首先推荐。如果患者由于经济原因、方便或其他原因不能实现针头一次一换，那么不超过5次的更换频率是相对安全的。值得注意的是，虽然针头的重复使用可以明显节省医疗费用，但本次研究只是从皮下脂肪增生的角度对胰岛素针头安全使用频率提供部分证据，而未考虑重复使用针头对血糖控制的影响。此外，这一结论应得到更有效的证据支持，如控制旋转、胰岛素类型、注射时间和次数及脂肪增生检查方法等混杂效应的研究。

图4 SUCRA概率曲线图Figure 4 SUCRA of lipohypertrophy in patients with different insulin needle use frequencies

本研究的局限性：（1）虽然目前关于重复使用针头的研究并不少见，但详细分组数据无法获得，尽管采取了联系作者、引文追踪或二次数据分析等方法，但最终仍只获得5篇符合要求的文献。由于文献数量较少，未能进行发表偏倚的检验。（2）本研究纳入的文献仅为队列研究和横断面调查，缺乏随机对照研究，研究间也存在一定程度的异质性。（3）胰岛素注射导致脂肪增生的原因复杂，如注射部位的旋转、注射的剂量及时间、胰岛素类型等。现有研究虽也报道了相关数据，但并未与针头使用频次相结合，如重复使用针头并发生脂肪增生的患者中，并未提及其是否旋转注射部位等其他注射技术相关情况。因这些混杂因素源自原始研究，本研究无法排除这些因素对本研究结果的潜在影响，使本研究的结果具有一定的局限性。

作者贡献：张伟负责文章的构思与设计、论文撰写、统计学处理、论文修订；周明负责研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释；朱冬梅负责数据收集与整理；费朝廷负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。