肠胃舒胶囊治疗恶性肿瘤胃肠功能紊乱临床方案设计特色

杨璐，姚靓，李丹阳，华伟，陈信义，郎海燕

(1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.山东华信制药集团有限公司医学部，山东 菏泽 392700；3.兵器工业北京北方医院，北京 100089；4.北京中医药大学东方医院，北京 100078)

2017年11月9日举行的中华医学会第十四次全国放射肿瘤学学术年会上，中国医学科学院肿瘤医院院长、国家癌症中心主任、中国科学院郝捷院士就《中国肿瘤的现状和趋势》做了专题报告，我国癌症死亡约占全球27%。恶性肿瘤发病居前五位的肿瘤依次为：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌[1]。目前治疗恶性肿瘤方法包括：手术、化疗、放疗与靶向等等[2]。其中，化疗是利用细胞毒剂以杀伤癌细胞为主的治疗方式[3]；放疗是以放射线照射局部或全身照射杀死肿瘤细胞[4]；靶向治疗是利用基因测序技术，检测患者是否存在基因治疗靶点，再投以靶向药物阻断肿瘤相关生长通路，抑制肿瘤病灶生长[5]。三种治疗临床获效方式虽然不同，均能在清除肿瘤或残留瘤体，改善患者生存质量，延长生存期等方面能使患者临床受益[6]。但在给患者带来临床受益的同时，也会产生不同程度的不良反应，如皮疹、骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道功能障碍等等[7-9]。其中，胃肠道功能障碍伴随的食欲不振、脘腹胀满、恶心呕吐、大便不调(便秘或腹泻)是临床常见症状。严重者不仅会导致肿瘤临床治疗失败、营养缺乏、代谢失调，更重要的是会造成患者巨大的心理压力和经济负担，且严重影响患者生存质量[10]。因此，有效的防治肿瘤患者在诊治过程中的胃肠道功能障碍是肿瘤全程治疗急需解决的临床难题。

按照中医药审证求因理论，化疗、放疗、靶向治疗以及止痛药物临床应用所产生的胃肠道功能紊乱多属于中医“热毒和药毒”病因所致，并随患者体质、环境、饮食而发生病理性变化。但以“脾胃湿热或肠道湿热”阻滞“气机不利”为基本病机特点，临床多见食少纳呆、脘腹胀满、腹痛腹泻或大便秘结黏腻，不易解，或变脓血，舌质淡红，舌苔黄腻或厚腻，脉象濡滑等。当以“清热燥湿，醒脾开胃，理气止痛”为法。鉴于肿瘤患者放化疗或靶向药物以及止痛治疗引起胃肠道功能紊乱特点，选用中药汤剂依从性较差，而选用中成药治疗具有一定的灵活性。肠胃舒胶囊(国药准字Z20026659)是云南彝医精方，由草果、木香、蜘蛛香、紫地榆、草血竭组成。主要功能“清热燥湿，理气止痛，止痢止血”。适用于胃肠湿热蕴结所致的食少纳呆，脘腹疼痛等。现代药理学研究表明[11-13]，木香可显著增强小鼠胃肠功能运动，可使离体大鼠回肠收缩幅度明显增大；草果不同炮制品水煎液均有明显镇痛作用，能拮抗肾上腺素对大鼠离体回肠肠管标本刺激运动效应，并能够改善乙酰胆碱引起的回肠痉挛。草果对于腹部手术后腹胀治疗效果明显；蜘蛛香水提液具有镇痛、镇静、增加小肠炭末推进率作用，对家兔离体肠肌有兴奋作用；地榆可对抗蓖麻油和番泻叶导致动物实验性腹泻，可抑制小鼠肠推进运动，对乙醇所致急性胃黏膜损伤有保护作用，也可减小溃疡面积。基于肠胃舒胶囊功能主治，结合全方与处方中单味中药现代药理学研究，推测肠胃舒胶囊对胃肠湿热蕴结导致的腹泻或便秘均有良好的治疗效果，并能够调节胃肠道功能，解痉止痛(舒缓胃肠痉挛、辅助吗啡止痛)、保护胃黏膜(防护化疗、靶向治疗导致胃肠黏膜损伤)、促进消化和吸收等综合效能。因此，在该项研究中，我们选择了“肠胃舒胶囊”为治疗药物，并进行有中医特色的临床设计。

1 方案概要

1.1 设计思路

肠胃舒胶囊说明书中按照药品属性，明确标定了功能主治为“清热燥湿，理气止痛，止痢止血。用于湿热蕴结所致的食少纳呆，脘腹疼痛等”。虽然没有明确定位于现代医学的某种疾病以及病后的延伸症状。但根据肠胃舒胶囊组方特点，其病机应当为“药毒或热毒损伤脾胃，导致脾胃湿热，下移肠道，阻滞气机，传化失常”。因而，推测该方可用于食少纳呆，脘腹疼痛，恶心呃逆、口干口苦、大便不调(便秘或腹泻)等治疗。因此，我们在临床方案设计时，遵照“同病异治、异病同治”的中医治则理论，选择恶性肿瘤胃肠功能紊乱中医辨证为“脾胃湿热或肠道湿热证”患者为研究对象，考察肠胃舒胶囊改善“食少纳呆，脘腹疼痛、恶心呃逆、口干口苦、大便不调(见表1中粪便形状描述)”五组临床症状的综合疗效。同时，选择血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、胃蛋白酶原三项现代医学检测指标，一是用客观检测指标来弥补主观指标的某些缺陷，二是用于探索肠胃舒胶囊改善恶性肿瘤患者胃肠功能部分效应机制。

1.2 试验方法

该项研究主要观察指标为主观性临床症状，有许多不可控制的干扰因素会影响对临床疗效以及药物使用价值的评判。因此，我们采用实用性中央随机分配、多中心(5个研究单位)以及第三方监察与统计处理方法，以控制基线资料的偏倚，保障研究结果的真实性与科学性。同时，考虑到该项研究样本量较少，以竞争入组方法，集中统计方式，明显加快了病例入组速度，缩短了研究周期，有力的预防了因季节、时间段等客观原因对临床试验结果产生影响。

1.3 样本数量

因肠胃舒胶囊属于少数民族(彝医)药物，虽然是彝医临床经验整理与传承的结晶，但既往尚无相关的临床研究背景资料，盲目的进行大样本临床研究，会存在一定的经济与患者受益风险。因此，我们按照2:1病例设计，即治疗1组、治疗2组各60例，对照1组、对照组2组各30例。考虑脱离、退出等因素，按照20%计算，治疗1组、治疗2组各计划完成72例、对照1组、对照2组各36例。其中，治疗1组、对照1组主要观察化疗药物导致的胃肠功能紊乱；治疗2组、对照2组主要观察靶向药物导致的胃肠功能紊乱。在探索性临床试验完成后，依据疗效结果与否，决定进一步扩大病例观察或终止该项目研究。

1.4 对照药物

按照GCP规范，治疗药、对照药应在剂型、主治功能上具有一致性。肠胃舒胶囊具有“清热燥湿，理气止痛，止痢止血”功效。香连片(黄连、吴茱萸制、木香)也具有“清热燥湿，行气止痛”功效。虽然剂型不同，但功效一致。我们认为，肠胃舒胶囊、香连片在治疗脾胃湿热或肠道湿热导致的食少纳呆，脘腹疼痛、恶心呃逆、口干口苦、大便不凋(腹泻或痢疾，便秘或便不易解)等方面具有相对一致性，符合中医方证、药证对应理论。

1.5 病例标准

选定恶性肿瘤化疗与靶向药物治疗导致胃肠功能紊乱的目标人群。其中，在化疗或靶向药物治疗期间有止痛药物(以吗啡制剂为主)应用者也可以纳入观察对象。而对肿瘤类型、病理分型、临床分期并没有限制。又因该临床研究疗程为14 d，只要患者生存期≥3个月，就有足够的时间接受该项研究的全程治疗。基于“有其证则用其药”的辨证施治原则，把重点锁定在恶性肿瘤化疗、靶向治疗导致的胃肠功能紊乱，且具备“脾胃湿热或肠道湿热”证候的目标人群。按照临床试验惯例，限制≤18岁或≥75岁患者入组，并对合并疾病、不宜进行临床试验，退出与剔除临床试验人群以及治疗期间合并用药等按照GCP规范，列出了相应的规定。

1.6 观察指标

1.6.1 疗效性指标

根据肠胃舒胶囊功能主治，为突出中医临床特点，以中医证候与单项症状疗效为终点考察指标。为便于记录和统计疗效，参照相关临床研究规范，将临床症状或体征进行半定量化描述，见表1。

表1 症状与体征半定量化标准

1.6.2 探索指标

治疗前后抽取患者血液，离心，检测血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、胃蛋白酶原指标变化。

1.6.3 安全性指标

①便常规+潜血：WBC、RBC、不消化食物和/或脂肪滴；②血常规：血红蛋白、白细胞加分类、血小板、出血；③尿常规：蛋白尿、血尿等；④肝肾功能；⑤心电图。

1.7 疗效标准

因该临床试验主要是验证肠胃舒胶囊治疗肿瘤性疾病的脾胃湿热或肠道湿热证引起的相关症状疗效与不良反应。同时，考察与胃肠功能相关的探索性指标。临床症状疗效评价非常重要。但目前尚无定量评价标准，我们参考了《中药新药临床研究指导原则》[14]关于中医证候或症状疗效评价方法执行。

1.7.1 证候疗效

证候疗效是判定肠胃舒胶囊获取的中医整体疗效的关键。根据积分法判定中医症状与体征(证候)疗效，积分值(率)=(疗前积分-疗后积分)/疗前积分×100%。判定标准如下：①有效：症状与体征积分值降低≥60%。②无效：症状与体征积分值≤40%。

1.7.2 症状疗效

症状或体征疗效判定标准如下：①消失：症状或体征记分消失。②有效：症状或体征记分下降4分。③进步：症状或体征记分下降2分。④无效：症状或体征记分无改变或改善不明显或加重。

1.7.3 探索性指标评价

与基线检测值比较，统计治疗前后血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、胃蛋白酶原检测值的均值±标准差，并根据总体统计结果分析临床意义和应用价值。

1.7.4 安全性评价

①生命体征：各组治疗前与治疗后各访视窗体温、心率、呼吸、血压等生命体征变化。②实验室检查：各组实验室检查结果的治疗前后正常/异常变化情况以及发生异常改变时与试验药物关系。用药后出现上述检查结果异常者，应密切随访观察，直到恢复正常、平稳水平或用药前水平。③血象：对于Hgb、WBC、PLT除治疗前后正常/异常变化外，还需统计治疗前后均值±标准差，并进行前后对照分析。

2 方案评价

2.1 创新点

考察近些年上市的中药新药不难看出，一类是有明确针对疾病和证候治疗的适应症，另一类是仅有针对中医证候适应症。但既往众多临床试验方案设计，多是基于受试药物功能主治，针对某一疾病的一种证候进行进行临床疗效设计，相对缩减或固化了特别是仅有中医症状(证候)，而没有疾病适应症的中药新药临床应用范围。因此，该项研究以胃肠舒胶囊“清热燥湿，理气止痛，止痢止血”的功能主治为依据，以恶性肿瘤化疗、靶向治疗导致的胃肠功能紊乱中医辨证属“脾胃湿热或肠道湿热”证候患者为研究对象，观察由此导致的食少纳呆，脘腹疼痛、恶心呃逆、口干口苦、大便不凋(腹泻或痢疾，便秘或便不易解)疗效。在中药新药临床试验领域高度体现了中医“异病同治”的基本原则。

2.2 科学性与实用性

临床试验(ClinicalTrial)指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物疗效、不良反应及/或药物的吸收、分布、代谢和排泄等。目的是确定试验药物的临床有效性与安全性[15]。随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)已被国际公认为是临床防治性研究方法的金标准，主要有解释性随机对照试验(Explanatory randomized controlled trial)和实用性随机对照试验(pragmaticrandomized controlled trials)两种形式[15]。实用性随机对照试验是测量干预效果的试验，目的是观察实效性，是指在常规条件下或实际临床情况下，干预产生的作用。考虑到中医药临床药物剂型与功效以及气味等因素，在该项研究中不可能进行严格的双盲试验[16]。同时,又不能将试验对象控制在同质人群、同一诊断、同一病情、同一年龄段等临床实际问题。因此，从临床实用性、可操作性以及研究结果可靠性方面，角度考虑，在该临床试验中，我们采用了实用性随机方法，更多的关注了在真实条件下，同类人群、同类证候、类似试验药物的临床治疗效果。为保证临床试验的科学性、真实性和实用性，我们聘请了第三方编制随机方法和随机信封，并经过培训与指导各临床试验单位的研究人员应用随机信封。各临床试验单位研究人员在按入选病例标准确定受试者进入临床试验前，通过拆信封获得随机号将受试者分配至相应的治疗组别。同时，在严格随机化过程中，加强监察员培训与管理，并及时对临床观察病例进行有效监察与核对，保障此项研究对之后肠胃舒胶囊临床推广应用的指导效应。

2.3 方案设计特色

该项研究的临床方案设计特色主要有：①全面审视药物适应症：按照肠胃舒胶囊药物组成与说明书，其主要功能“清热燥湿，理气止痛，止痢止血”。但考察药物组成结合单味药物功效主治，方剂中大多药物具有理气消胀止痛功效，而止泻药物并不占有主导。因而，在选择病例时，我们在基于主治功能基础上，更多的考虑该药物治疗“胃肠湿热蕴结所致的食少纳呆，脘腹疼痛等”适应症，涵盖了“胃肠功能紊乱”引起的便秘或腹泻。因二者临床均可见到食少纳呆、脘腹疼痛等共性症状[17-18]。②体现中医异病同治原则：在肠胃舒胶囊说明书中，按照药物组成，明确标定了功能主治为“清热燥湿，理气止痛，止痢止血。用于湿热蕴结所致的食少纳呆，脘腹疼痛等。并没有明确标定治疗的现代医学某种疾病。我们认为，该品种临症病机应当为“药毒或热毒损伤脾胃，导致脾胃湿热，下移肠道，阻滞气机，传化失常”。推测该方可用于食少纳呆，脘腹疼痛，恶心呃逆、口干口苦、大便不调(便秘或腹泻)等治疗。因此，我们以该品种功能主治为依据，以恶性肿瘤化疗、靶向治疗以及止痛药物导致的胃肠功能紊乱(便秘或腹泻)为观察对象，以具有“清热燥湿，理气止痛，止痢止血”功效的肠胃舒胶囊为干预药物，观察临床有效性。体现了中医“异病同治”(异因同结局)基本原则[19]。③主观指标与客观指标结合：在肠胃舒胶囊说明书中，并有标定治疗的现代疾病，虽然符合中药特点，并给临床应用提供空间。但在临床研究中，考虑到观察对象是恶性肿瘤胃肠道功能紊乱患者，盲法设计与安慰剂对照存在着医学伦理学问题，临床难以实施。因而，采用单纯证候疗效在没有盲法设计、安慰剂对照前提下，会有很多主观因素而影响对临床疗效的评判。针对这一问题，我们选择了以中医证候(症状)疗效为主，结合现代医学的血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、胃蛋白酶原三项检测指标，既可以弥补主观指标的某些缺陷，又能部分探索肠胃舒胶囊改善恶性肿瘤患者胃肠功能紊乱的效应机制。同时，为控制数据偏倚，保证临床研究的科学性和真实性，我们选择了中央随机，第三方监察与统计方式，避免了因研究者主观因素带来的临床试验结论偏颇，使临床试验结果更具有推广实用价值。