盐酸利多卡因的合成工艺研究

李立标，林文龙，郑爱，施务务

盐酸利多卡因的合成工艺研究

李立标1，林文龙1，郑爱1，施务务2

（1. 蚌埠丰原医药科技发展有限公司，安徽 蚌埠 233000； 2. 蚌埠市第一人民医院药学部，安徽 蚌埠 233000）

目的 对盐酸利多卡因合成工艺参数进行了优化研究。方法 以2,6-二甲基硝基苯为起始原料，经还原、酰化、胺化、成盐合成出了原料药盐酸利多卡因。结果 还原反应Pd/C的最佳用量为2,6-二甲基硝基苯质量的2%；酰化反应2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯最佳摩尔比为1∶1.1；胺化反应最佳反应温度为59~61 ℃，2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩尔比1∶2.0，最佳反应时间为12 h；成盐反应成盐后将溶剂和水蒸干，再加入结晶溶剂丙酮进行结晶，可大大提高收率。结论 该合成工艺反应条件温和，安全可行，收率高，适合工业化生产。

盐酸利多卡因；局麻药；抗心律失常药

盐酸利多卡因为酰胺类局麻药及抗心律失常药。它于1934 年由Lofgren 首先合成，并用作局部麻醉剂。20世纪50 年代开始，盐酸利多卡因用于治疗手术过程中出现的室性心律失常[1]。其分子结构如图1所示。

图1 盐酸利多卡因分子结构

报道合成盐酸利多卡因的文献较少，少数文献报道了合成利多卡因的方法，路线主要有两条：路线一以2,6-二甲基苯胺为起始原料，与氯乙酰氯通过酰胺化反应合成中间体2,6-二甲基氯代乙酰苯胺，再与二乙胺进行胺化反应合成利多卡因[1]；路线二用N,N-二乙氨基乙酸甲酯在甲醇钠存在下与2,6-二甲基苯胺缩合，合成出利多卡因[2]。

本文以2,6-二甲基硝基苯为起始原料，经Pd/C加氢还原合成2,6-二甲基苯胺，与氯乙酰氯通过酰胺化反应合成中间体2,6-二甲基氯代乙酰苯胺，再与二乙胺进行胺化反应合成利多卡因，最后与盐酸成盐合成出了原料药盐酸利多卡因。具体工艺路线如图2所示。

图2 盐酸利多卡因的合成工艺路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器： DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、安捷伦LC1200液相色谱仪。

试剂：2,6-二甲基硝基苯，纯度≥99%，上海邦成化工有限公司；氯乙酰氯，纯度≥98%，北京百灵威科技有限公司； 二乙胺，纯度≥99%，天津市永大化学试剂有限公司；Pd/C，Pd质量分数5%，西安凯立新材料股份有限公司；其余试剂均为分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 2,6-二甲基苯胺的合成

将2,6-二甲基硝基苯（50.0 g，0.331 mol）、甲醇（100 mL）、Pd/C（1 g）分别加入到500 mL三口反应瓶中，室温下持续鼓入氢气搅拌反应，液相跟踪反应液至2,6-二甲基硝基苯残留≤0.1%为反应终点。过滤除去Pd/C，滤液减压蒸出甲醇，得无色油状2,6-二甲基苯胺35.9 g，收率89.6%，HPLC归一化质量分数为99.56%。

1.2.2 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺的合成

将2,6-二甲基苯胺（33 g，0.272 mol）、碳酸钾（18.8 g，0.136 mol）、二氯甲烷（140 mL）分别加入500 mL三口反应瓶中，搅拌降温至0 ℃。保持0~5 ℃，用恒压滴液漏斗滴加氯乙酰氯（33.8 g，0.300 mol），滴完后保持0~5 ℃，搅拌反应0.5 h。加入330 mL纯化水，减压浓缩出二氯甲烷。过滤，滤饼烘干后得白色粉末状2,6-二甲基氯代乙酰苯胺51.4 g，收率95.6 %，HPLC归一化质量分数为98.52%。

1.2.3 利多卡因的合成

将2,6-二甲基氯代乙酰苯胺（50 g，0.253 mol）、二乙胺（37.0 g，0.506 mol）、正己烷（70 mL）分别加入500 mL三口反应瓶中，安装冷凝管。加热至59~60 ℃并保持此温度反应，液相跟踪反应液至2,6-二甲基氯代乙酰苯胺残留≤0.1%为反应终点。向反应液中加入50 mL纯化水，搅拌5 min，静置分层，分掉下层水相。有机相降温析晶，降至-3 ℃以下，保持析晶2 h以上。过滤后烘干得到白色结晶利多卡因52.1 g，收率87.9 %，HPLC归一化质量分数为99.94%。

1.2.4 盐酸利多卡因的合成

将利多卡因（50 g，0.213 mol）、丙酮（100 mL）分别加入500 mL三口反应瓶中，搅拌加热至溶解完全。用恒压滴液漏斗滴加盐酸（19.6 mL，0.235 mol），滴加完毕后搅拌10 min，减压蒸馏至无明显馏分出现。加入100 mL丙酮搅拌加热至溶解完全，加入活性炭（1 g）保温脱色20 min，过滤除炭。滤液降温析晶，降至-3 ℃以下，保持析晶2 h以上。过滤后烘干得到白色结晶性粉末盐酸利多卡因56.8 g，收率92.2 %。产品按《中国药典2015版》进行全检，检验合格。

2 结果与讨论

为优化工艺参数，提高产品质量和收率，本文选择对各步骤反应条件进行了考察。

2.1 还原反应Pd/C用量的考察

改变催化剂Pd/C和反应物料2,6-二甲基硝基苯（50.0 g，0.331 mol）质量比，加入甲醇（100 mL），室温下持续鼓入氢气搅拌反应，液相跟踪2,6-二甲基硝基苯残留量≤0.1%所需时间。，考察不同Pd/C用量对还原反应时间的影响，结果见表1。

表1 Pd/C用量对还原反应时间的影响

根据实验结果可知，当Pd/C用量为1.0 g时，即Pd/C的用量为2,6-二甲基硝基苯质量的2%，反应16 h可使原料残留量≤0.1%。增加Pd/C用量，反应时间无明显缩短；减少Pd/C用量，反应时间大大延长，当Pd/C用量为0.5 g时，反应28 h仍无法使原料残留量≤0.1%。因此还原反应Pd/C的最佳用量为2,6-二甲基硝基苯质量的2%。

2.2 酰化反应物料比的考察

在改变反应物料2,6-二甲基苯胺（33 g，0.272 mol）和氯乙酰氯摩尔比的条件下，加入碳酸钾（18.8 g，0.136 mol）、二氯甲烷（140 mL）搅拌降温至0 ℃。保持0~5 ℃，滴加氯乙酰氯，滴完后保持0~5 ℃搅拌反应0.5 h，加入330 mL纯化水，减压浓缩出二氯甲烷，过滤烘干。以产品纯度和收率为指标考察反应物料比对酰化反应的影响，结果见表2。

表2 反应物料比对还原反应的影响

根据实验结果可知，当反应物料2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯摩尔比为1∶1.1时，产品的纯度和收率最高。

2.3 胺化反应温度和反应时间的考察

将2,6-二甲基氯代乙酰苯胺（50 g，0.253 mol）、二乙胺（37.0 g，0.506 mol）、正己烷（70 mL）分别加入反应瓶中，加热反应，液相跟踪反应达到反应终点（2,6-二甲基氯代乙酰苯胺残留量≤0.1%）的时间，考察不同反应温度对胺化反应时间的影响，结果见表3。

表3 不同反应温度对胺化反应时间的影响

根据实验结果可知，随着反应温度的提高，反应时间在缩短，当回流时温度为59~61 ℃，反应12 h到达终点。因此，胺化反应最佳反应温度为59~61 ℃。

2.4 胺化反物料比和反应时间的考察

在改变反应物料2,6-二甲基氯代乙酰苯胺 （50 g，0.253 mol）和二乙胺摩尔比的条件下，加入正己烷（70 mL），加热至59~61 ℃反应，液相跟踪反应达到反应终点（2,6-二甲基氯代乙酰苯胺残留量≤0.1%）的时间，考察不同反应物料比对胺化反应时间的影响，结果见表4。

表4 不同反应物料比对胺化反应时间的影响

根据实验结果可知，当2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺摩尔比为1∶2.0时，反应时间为12 h。增加二乙胺用量，反应时间没有明显缩短；减少二乙胺用量反应时间明显延长，当2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺摩尔比为1∶1.0时，反应27 h仍无法使原料残留量≤0.1%。因此，胺化反应2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩尔比1∶2.0。

综合2.3和2.4实验数据，胺化反应最佳反应时间为12 h。

2.5 成盐反应提高收率措施的考察

由于盐酸利多卡因在水中溶解度特别大，而盐酸中含有一定量的水分，造成产品难结晶，收率低。因此，采取的措施是成盐后将溶剂和水蒸干，再加入结晶溶剂丙酮，进行结晶，并与成盐后直接结晶进行对比，结果见表5。

表5 不同措施对收率和纯度的影响

根据实验结果可知，成盐后将溶剂和水蒸干，再加入结晶溶剂丙酮进行结晶，可大大提高收率，对产品纯度无影响。

3 结 论

在盐酸利多卡因合成工艺步骤中，还原反应Pd/C的最佳用量为2,6-二甲基硝基苯质量的2%；酰化反应2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯最佳摩尔比为1∶1.1；胺化反应最佳反应温度为59~61 ℃， 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺最佳摩尔比 1∶2.0，最佳反应时间为12 h；成盐反应成盐后将溶剂和水蒸干，再加入结晶溶剂丙酮进行结晶，可大大提高收率。

本文所述合成工艺反应条件温和，安全可行，收率高，适合工业化生产。

[1] 蚌埠丰原医药科技发展有限公司. 一种制备利多卡因的方法:中国,201010579590.X[P].2010-12-03.

[2] 屠世忠，周克亮.合成利多卡因的新方法[J].中国医药工业杂志，1980，11（10）：6.

[3] 浙江汇能生物股份有限公司.一种盐酸利多卡因的制备方法:中国,201510738390.7[P].2015-11-04.

[4] 杨瑞云，银小玲.利多卡因合成的微型实验研究[J].广东化工，2010，37（5）：137-149.

Study on the Synthesis Process of Lidocaine Hydrochloride

1,1,1,2

（1. Bengbu BBCA Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd., Bengbu Anhui 233000, China;2. The First People’s Hospital of Bengbu City, Bengbu Anhui 233000, China）

In order to optimize the parameters of lidocaine hydrochloride synthesis process, lidocaine hydrochloride was synthesized by reduction, acylation, amination and salification from 2,6-dimethylnitrobenzene as starting material. The results showed that the optimum amount of Pd/C in the reduction reaction process was 2% of the mass of 2,6-dimethylnitrobenzene; The optimum molar ratio of 2,6-dimethylaniline and chloroacetyl chloride in the acylation reaction process was 1∶1.1 ; In the amination reaction process, the optimum reaction temperature was 59~61 ℃, the optimum molar ratio of 2,6-dimethylchloroacetanilide and diethylamine was 1∶2.0, and the optimum reaction time was 12 h; The yield was greatly improved in the salification reaction process by evaporating the solvent and water to dryness and adding the crystallization solvent acetone for crystallization. The synthesis process has many advantages, such as mild reaction conditions, high yield and so on, so it is suitable for industrial production.

Lidocaine hydrochloride; Local anesthetic; Antiarrhythmic drugs

2020-04-26

李立标（1983-），男，工程师，安徽省太和县人，2007年毕业于安徽师范大学生物技术专业，研究方向：化学原料药合成工艺开发。

TQ460.31

A

1004-0935（2020）09-1078-03