扶正祛邪抑癌方联合TACE治疗原发性肝癌中晚期患者近期疗效观察

王晓栋，李 波，蔡丽君，黄素琼，魏 嵋

(西南医科大学附属中医医院 肝胆内科，四川 泸州 646000)

原发性肝癌(Primary hepatic carcinoma，PHC)简称肝癌，是指生长在肝脏内的一种恶性肿瘤，从癌细胞的来源上可分肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC)，其中HCC占我国肝癌总数的83.9%～92.3%[1-2]。最新资料显示，我国新发肝癌病例46.61万，死亡病例42.20万，约占全球肝癌病人55%，而在60岁以下的男性中，肝癌是最常见和死亡率最高的癌症[3]。肝癌起病隐匿，发现时多已达中、晚期，病情发展迅速，预后极差，死亡率极高，严重威胁人类健康。我院采用自拟方扶正祛邪抑癌方联合肝动脉化疗栓塞术(Hepatic artery chemoembolization，TACE)治疗中晚期肝癌患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取西南医科大学附属中医医院肝胆内科2017年10月-2018年10月期间收治的50例中晚期原发性肝癌患者，均为初次治疗，釆用随机方法分为对照组(TACE组)和治疗组(TACE+中药组)各25例。对照组男性20例，女性5例；年龄43～69岁，平均(56.52±13.40)岁；合并肝硬化者20例；肝脏储备能力分期： Child-pugh评分A级18例，B级7例；肿瘤分期：Ⅱb期21例，Ⅲa期4例；中医证候积分： 1分19例，2分6例；KPS评分：0分22例，1分3例。治疗组男性23例，女性2例；年龄42～68岁，平均(55.52±12.58) 岁；合并肝硬化者22例；肝脏储备能力分期：Child-pugh评分A级17例，B级8例；肿瘤分期：Ⅱb期20例，Ⅲa期5例；中医证候积分： 1分21例，2分4例；KPS评分：0分23例，1分2例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2017年中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会制定的《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》[4]；病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为肝癌。

1.2.2 临床分期诊断标准 参照2017年中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会制定的《原发性肝癌诊疗规范(2017)》中分期标准。

1.2.3 中医证候诊断标准 参考《中药新药临床研宄指导原则》[5]和卫生部“十二五”规范教材《中医内科学》拟定气阴两虚、瘀热互结证型的诊断标准，具体如下：主症：神疲乏力，少气懒言，口燥咽干，形体消瘦，五心烦热，低热盗汗，溲黄便干，心烦易怒，口苦口干，胁肋胀痛灼热，胁痛引背或疼痛拒按，疼痛固定不变，胁下痞块。次症：纳呆食少，腹胀，食后尤甚，自汗，眩晕，骨蒸潮热，颧红，腰膝酸软，头晕失眠，面色晦暗。舌脉：舌红少苔或舌红苔薄白，舌下络脉迂曲、紫黯，或舌边瘀斑、瘀点，脉细数或脉弦数。辨证关键在于具备肝脏肿块，气阴两虚、瘀热互结证候特征及其舌脉征象。

1.3 TACE适应证和禁忌证

参照2018年中国医师协会介入医师分会制定的《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》[6]，适应证包括：①肝功能分级Child-PughA/B级，ECOG评分0～2分；②临床分期Ⅱb期、Ⅲa期 肝癌；③巨块型肝癌，但肿瘤占整个肝脏比例<70%等。禁忌证包括：①肝功能严重障碍，包括肝性脑病、严重黄疸、肝肾综合征或难治性腹水；②无法纠正的凝血功能严重减退等。

1.4 纳入标准

①符合西医诊断标准同时确诊为中晚期肝癌患者；②符合中医气阴两虚、瘀热互结证型标准；③具备TACE治疗指征；④KPS评分≥60分，同时预计生存期>3个月；⑤1个月内未口服抗肿瘤药物或中药治疗者；⑥年龄在18～70岁之间，男女不限，签署知情同意书者，且依从性良好者。

1.5 排除标准

①属于继发性肝癌者；②存在TACE治疗禁忌证者；③孕妇或哺乳期妇女；④对中药某种成分过敏，或未按要求服用中药者；⑤患者存在精神疾病或精神障碍者；⑥近1个月内接受过放疗、化疗或手术治疗者；⑦近1个月内有严重的肝癌并发症，如肝破裂出血、肝性脑病、上消化道出血等。

1.6 治疗方法

对照组采用单纯TACE治疗，用Seldinger法穿刺股动脉成功后，在DSA引导下置入6F血管鞘，用5F-RH导管行肝动脉造影了解肿瘤情况，后用微导丝、微导管超选靶血管给予局部灌注化疗药物(顺铂40～60 mg，阿奇霉素40 mg)，再用碘化油、聚乙烯醇微球栓塞肿瘤近端供血血管。1次TACE治疗，观察6周。

治疗组在TACE治疗基础上，术后第1天开始口服免煎中药扶正祛邪抑癌方，每日1剂，每日3次，每次1格，冲水约100 mL温服。扶正祛邪抑癌方组成：黄芪30 g、白术15 g、女贞子15 g、枸杞子15 g、丹参15 g、莪术15 g、土鳖虫15 g、香附10 g、半枝莲15 g、夏枯草15 g等。辨证加减：偏气虚者酌加太子参30 g、山药15 g、茯苓15 g等，偏阴虚者酌加北沙参、麦冬、生地黄各15 g；偏血瘀者酌加郁金15 g、石见穿15 g、桃仁10 g等，偏热毒者酌加重楼、虎杖、白虎蛇舌草、蒲公英等各15 g。连续口服6周。免煎中药由四川新绿色药业科技发展股份有限公司生产。

两组患者术后均给予常规保肝、制酸护胃、止呕、预防感染、止痛等对症治疗。

1.7 观察指标

1.7.1 生化指标 于治疗前及治疗后清晨空腹抽取静脉血5mL，3 500r/min离心10min分离血清，并留取相应的血清标本置-80 ℃冰箱保存，检测ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、VEGF、AFP。

1.7.2 近期实体瘤测定 于治疗前后采用同种影像学技术(CT、MRI或超声)测量肿瘤最长径，以判断实体瘤情况。肿瘤客观疗效评价标准采用2010版的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)进行客观疗效评价。评价分为4级：进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)。有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；肿瘤稳定率：(CR+PD+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；PD 以及死亡患者均为无效。

1.7.3 中医证候量表积分 参照《中药新药临床研宄指导原则》中原发性肝癌症状分级量化表[11]，将患者中医症状和体征分重度(3分)、中度(2分)、轻度(1分)，于治疗前和治疗后各记录1次。根据尼莫地平法进行中医证候疗效判定，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。 显效：症状积分改善≥70%；有效：30%≤症状积分改善<70%；无效：症状积分改善<30%，或症状、体征均无明显改善、甚或加重。显效、有效计入总有效。

1.7.4 生活质量评分(KPS评分) 于治疗前后进行1次KPS评分，KPS评分指数=治疗后KPS评分-治疗前KPS评分，改善：KPS评分较治疗前提高10分或10分以上；稳定：KPS评分变化小于10分；恶化：KPS评分较治疗前下降10分或10分以上。

1.7.5 安全性指标 观察患者不良反应事件发生情况，如血常规、心动图、肾功、电解质等。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后生化指标比较

治疗后对照组AST、ALT、TBIL、GGT、ALP与治疗前比较，变化不明显(P>0.05)；治疗组AST、ALT治疗后明显下降(P<0.05)，且AST治疗后与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，而TBIL、GGT、ALP治疗前后变化不明显(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后生化指标比较

2.2 两组患者治疗前后AFP、VEGF比较

两组患者治疗后AFP、VEGF与治疗前比较均明显下降(P<0.05)，治疗组AFP、VEGF下降更明显(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者近期实体瘤控制情况比较

对照组有效率及稳定率分别为33.33%，80.00%，治疗组分别为52.00%、88.00%，治疗组和对照组在近期实体瘤控制方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 治疗前后血清AFP、VEGF比较

表3 两组患者近期瘤体疗效比较 (n)

2.4 中医证候积分比较

两组治疗方法均可不同程度改善中晚期肝癌患者的临床症状(P<0.05),但治疗组优于对照组(P<0.05)，见表4。对照组有效率52.00%，治疗组有效率84.00%，治疗组中医证候疗效优于对照组(P<0.05)，见表5。

表4 两组患者中医证候积分比较 分)

表5 两组患者中医证候疗效比较 (n)

2.5 生活质量评分及疗效(KPS评分)比较

治疗后治疗组KPS评分与治疗前比较明显升高(P<0.05)，对照组升高不明显(P>0.05)。治疗组在改善患者生活质量方面优于对照组(P<0.05)。见表6、表7。

表6 两组患者治疗前后KPS评分比较

表7 两组患者KPS疗效比较 (n)

2.6 不良反应

两组患者治疗期间均无严重电解质紊乱、肾功能损害及消化道出血等不良反应发生。

3 讨论

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，素有“癌中之王”之称，我国是肝癌大国，其发病率位居全球首位，在各种癌症致死率中肝癌高居第三位[7]，人类健康受到严重的威胁。随着医学技术的发展，精准化肝切除、肝移植、射频、介入、分子靶向、生物免疫等治疗肝癌的手段较前都具有了显著发展[8]，但因肝癌起病隐匿，恶性程度高，早期无明显症状，多数患者在就诊时已经是中晚期，在治疗时已失去根治性手术切除机会，限制了有效治疗措施。

西医治疗肝癌的主要目是控制肿瘤病灶的生长，延长生命周期。TACE是目前公认的肝癌非手术治疗中最常用的方法之一[9-10]，但TACE不是肝癌根治性治疗的手段，术后仍存在肿瘤复发、转移等问题，同时术后患者易出现发热、恶寒、恶心、呕吐、腹泻、便秘、肝功能损害等临床症状[11]，而西医改善临床症状具有一定的局限性。因此更好地提高西医治疗效果、更好地预防和减缓肝癌的复发转移、改善患者临床症状、提高和维持良好的生活质量、延长生命周期，是当下肝癌治疗的难题和研究的重点。多数现代中医药研究表明，中医的精准辨证和整体辨证理论在肝癌长期治疗上积累的经验可以弥补西医的局限性[12-13]。目前中西医结合、中医精准辨证论治已是治疗肝癌不可或缺的一部分，其临床效果已获得医学界肯定，中西医结合治疗肝癌模式日趋完善。

传统中医学无肝癌病名，隶属于“黄疸、鼓胀、胁痛、积聚、癥瘕、癖块”等范畴，首见于《灵枢·五变》:“人之善病肠中积聚者，……皮肤薄而不泽，肉不坚而淖泽。如此，则肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃成”；《内经》云：“正气存内，邪不可干”；《医宗必读》云：“积之成也，正气不足而后邪气踞之。”说明“正气亏虚、脏腑功能失调”为原发性肝癌发生发展的基础，乃发病的“本”因；内伤七情、六淫邪毒入侵、邪凝毒结等使气、血、湿、热、瘀、毒互结而成肿块为肝癌发生发展的“标”，正如《灵枢·百病始生篇》云：“帝曰：积之始生，至其已成，奈何？岐伯曰：积之始生，得寒乃生，厥乃成积也。”

我院名老中医孙同郊教授研读古籍，结合临证经验，认为中晚期原发性肝癌病理总属虚实夹杂，为本虚标实，本虚为“气阴两虚”，标实为“瘀热互结”，而“瘀血”贯穿肝癌发生发展的始终。肝癌患者发病以“湿热毒邪”蕴藉于肝脏为始，湿热蕴结而成瘀血，血为气之母，血瘀则气滞，气机不畅，郁久化热，而成“瘀热互结”之机；久则损伤正气，正气亏损日久，导致“本虚”为气阴两伤。正气亏虚，邪毒猖狂，正愈虚则邪愈盛，以至于邪气盘踞，气血运行受阻，日久积聚成块，经久不散，而成肝癌。因此，孙教授研发出治疗中晚期肝癌的经验方——扶正祛邪抑癌方，该方由黄芪、女贞子、丹参、莪术、半枝莲、香附等十余味中药组成。该方以黄芪、女贞子为君药，黄芪补中益气要药，如张锡纯言“黄芪能补气，兼能升气，为其补气之功最优”，女贞子入肝肾经，有“主安五脏，养精神，补阴分，性用平和，诚为补阴之上剂也”(《雷公炮制药性解》)。两者相须为用，共奏益气养阴之功。丹参“寒热积聚，破癥除瘕”(《神农本草经》)，莪术苦泄辛散温通，既入血分，又入气分，既能破血散瘀、消癥化积，又能行气止痛，半枝莲苦寒，清热解毒，上三味为臣药，以奏活血化瘀、清热解毒之功，佐以香附为使药，入肝经气分，以散肝气之郁结，全方共奏益气养阴，活血化瘀、清热解毒之功效。

本研究证实，扶正祛邪抑癌方可以显著改善气阴两虚、瘀热互结证肝癌中晚期患者临床症状，如上腹部肿块、肝区疼痛、神疲乏力、口干口渴、手足心发热、咽干等，同时改善机体免疫功能，提高KPS评分，改善因介入手术或化疗药物后的不良反应[14-15]。甲胎蛋白(AFP)是目前我国肝癌筛查、诊断及评价预后的重要指标，同时针对实体瘤体积、生长速度等疗效的评价是目前临床判断治疗效果比较公认的指标[16]，在本实验中，治疗组能明显降低AFP含量，对瘤体生长具有一定抑制趋势，与前期研究结果一致[17-18]。此外，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长的多功能蛋白，是促进肿瘤新生血管生成的重要诱导因子[19]，是预测肿瘤预后的独立指标，同时其也成为肿瘤抗血管生成治疗的一个新靶点[20]。在本实验中，中药复方联合TACE治疗中晚期肝癌患者的有效性可能与下调VEGF含量有一定相关性[21]，但需进一步深入研究。

综上所述，扶正祛邪抑癌方联合TACE治疗能够明显缓解中晚期原发性肝癌患者的临床症状，提高生活质量，改善肝功能、降低AFP和VEGF水平，具有较好的安全性，对肝癌患者的治疗有积极意义，值得临床推广应用。