0.004%硫酸阿托品滴眼液的处方改进及质量控制

申 宁，杨存爱，牛 峰，李善学*

（河北省眼科医院制剂室，河北 邢台 054001）

0.004%硫酸阿托品滴眼液是本院应用多年的医院制剂，该制剂是低浓度硫酸阿托品滴眼液。低浓度硫酸阿托品滴眼液主要用于解除睫状肌痉挛，能部分地延缓减少眼轴延长和近视屈光度的加深，干预青少年初发性近视[1-2]。低浓度硫酸阿托品滴眼液不仅能够延缓近视进展，也能够降低瞳孔的散大、调节麻痹、减少畏光和近视模糊等的副作用，使用的安全性得到显著的提高[3]。现有的0.004%硫酸阿托品滴眼液，眼内滞留时间短，生物利用度相对较低，故为了克服该缺点，笔者从增加滴眼剂粘度方面着手，加入玻璃酸钠（SH），优化0.004%硫酸阿托品滴眼液的处方。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

日本岛津高效液相色谱仪（型号：LC-2010A HT），Agilent C18色谱柱（4.6×250 mm，5 μm）；日本岛津电子分析天平（型号：AUW120D）。

1.2 试药

硫酸阿托品对照品（批号：100040-201011，中国药品生物制品检定所），硫酸阿托品（批号：APS01210003，绍兴民生医药有限公司），玻璃酸钠（批号：12020701，山东福瑞达生物医药有限公司)。乙腈为色谱纯，注射用水，其余均为分析纯的试剂。

2 处方与制备方法

2.1 处方组成

主药：硫酸阿托品0.04 g；

辅料：SH 1 g（0.1%），氯化钠9 g（0.9%），羟苯乙酯0.3 g（0.03%）；

注射用水适量加至1000 mL。

2.2 制备

先将处方量的羟苯乙酯溶于热的注射用水中，充分溶解，加入氯化钠、硫酸阿托品溶解后，在另一配置罐内加入药液总量40%的注射用水，60℃～70℃加入SH，搅拌溶解后，于98℃～100℃保温15 min，冷至60℃～70℃备用。将两者混合除菌过滤，添加注射用水定量成1000 mL，摇匀，无菌灌装，即得。

3 质量控制

3.1 性状

本品应为无色的澄明液体。

3.2 鉴别

本品应显托烷生物碱类和硫酸盐的鉴别反应（2015年版《中国药典》四部通则0301）。

3.3 检查

本品的pH值应为4.0～6.0。

其它检查项应符合“滴眼剂”项下的有关规定（2015年版《中国药典》四部通则0105）。

3.4 含量的测定

3.4.1 色谱条件

色谱柱：Agilent C18（4.6×250 mm，5 μm）；流动相：0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液（含2.5×10-3mol/L庚烷磺酸钠，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.0）-乙腈（70 ：30）；流速：1.0 ml/min；柱温：30℃；进样量20 μL；检测波长：225 nm。

3.4.2 空白溶液的制备

按照处方制备不含硫酸阿托品的空白滴眼液，精密量取5 mL，置于10 mL的容量瓶中，加流动相稀释至刻度，并摇匀，得空白溶液。

3.4.3 供试品溶液的制备

精密量取样品5 mL，置于10 mL的容量瓶中，加流动相稀释至刻度，并摇匀，得供试品溶液。

3.4.4 对照品溶液的制备

精密称取经过处理的硫酸阿托品对照品适量，加入流动相制成浓度为20 μg/mL的对照品溶液。

3.4.5 专属性考察

空白溶液、供试品溶液、对照品溶液分别进样，记录色谱图。由图1可见，辅料对测定无干扰，方法专属性良好。

图1 高效液相色谱图

3.4.6 线性关系的考察

精密称取硫酸阿托品对照品适量，加流动相制成浓度分别为10 μg/mL、20 μg/mL、30 μg/mL、40 μg/mL、50 μg/mL、60 μg/mL的溶液，分别进样。以对照品浓度（C）为横坐标，以峰面积（Y）为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程为Y=4.1547+9.2699C（R2=0.9999）。表明，硫酸阿托品在10～60 μg/mL浓度范围内与峰面积线性关系良好。

3.4.7 精密度及稳定性试验

按照“3.4.4”项下制备的对照品溶液，连续进样5次，记录色谱图，结果RSD=1.48%。

室温条件下，分别于10 h内不同的时间进样，记录色谱图，计算RSD=1.4%。表明，溶液放置10 h基本稳定。

3.4.8 重复性试验

取制备好的同一批号的样品，按照“3.4.3”项下方法制备供试品溶液，连续进样6次，结果RSD=1.21%。

3.4.9 回收率试验

分别精密称取对照品适量，加入处方量的空白溶液，制成高、中、低浓度的供试品溶液。分别进样，记录色谱图，计算结果见表 1。

表1 回收率试验的结果

3.4.10 样品含量的测定

按照“3.4.3”项下方法制备供试品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20 μL，分别进样，记录色谱图，计算含量。测得3批样品含量分别为99.1%、101.2 %、99.8%。

4 讨 论

（1）玻璃酸钠（SH）是目前眼用制剂中很好的媒介，通过增加药液的黏稠度，延长药液在眼内的滞留时间来提高药物的利用度[4]，而且可以减轻药物对眼部的刺激，降低制剂中防腐剂的不良反应[5,6]，促进角膜损伤的愈合，迅速缓解眼部不适症状[7]。本制剂加入SH后，克服了原制剂滞留时间短的缺点，具有药液粘附力强、表面活性高、滞留时间延长等优势。此外，阿托品本身具有的药理作用，会影响到腺体分泌而造成眼干。因此，玻璃酸钠的使用，更符合眼表的生理需求，患者主观感觉也会更舒适[8]。

（2）原制剂的质量标准采用提取紫外分光光度法进行测定，提取过程中容易受到各种因素的干扰，从而影响结果。张珂等[9]采用高效液相色谱法对不同规格的硫酸阿托品进行检测，方法准确可靠。该方法不经提取，直接测定硫酸阿托品的含量，并且不受辅料羟苯乙酯和玻璃酸钠的干扰，结果较为准确。

本制剂是本院临床应用多年的制剂，且市场无相同品种，对近视治疗作用疗效确切。处方改进后延长了该制剂的眼部滞留时间，提高了生物利用度高，减少了硫酸阿托品的毒副作用。改进的检验方法质量控制准确可行，值得推广。