抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿性关节炎继发间质性肺疾病中的作用及关系*

滑雅娜，刘媛，邱立军，赵思萌，王永福

（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 1.风湿免疫科，2.影像科，内蒙古 包头 014010）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一类病因未明以慢性持续性关节破坏为主要临床表现的系统性自身免疫性疾病，关节受累为主要而非唯一的临床表现[1]。肺脏是常易受累的脏器之一，而间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是RA 肺脏受累的主要表现。ILD 进展将最终导致呼吸衰竭[2]。 ILD 也是导致RA 患者死亡的首要因素[3]。但因其早期起病隐匿，常无明显的临床症状和体征而被忽视，使病情进一步加重，最终进展为弥漫肺纤维化而致呼吸衰竭死亡，因此早期诊治至关重要[4-5]。临床工作中笔者发现大多数RA-ILD 患者血清抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptides antibody, anti-CCP antibody)（以下简称抗CCP 抗体）滴度明显升高，但目前抗CCP 抗体与RA-ILD 的相关性报道并不多。本研究拟分析RA-ILD 患者血清抗CCP 抗体的阳性率及抗CCP 抗体滴度与ILD 相关的高分辨率CT（high resolution CT, HRCT）评分、临床-影像-生理（clinical radiographic physiologic, CRP）评分、肺功能及血气的相关性，同时分析RA-ILD 患者临床症状、炎症指标、疾病活动度与RA 无ILD 患者之间的差异，阐明抗CCP 抗体在RA-ILD 发生、发展中的作用及预测意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2018年9月内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科收治且行肺功能、血气分析和肺HRCT 检查的RA 患者98例。纳入标准：①RA 的诊断符合2009年ACR/EULAR 的RA 分类标准[6]。②间质性肺疾病的诊断符合2000年美国胸科协会/欧洲呼吸协会（ATS/ERS）提出的诊断标准[7]。排除标准：①合并其他肺疾病，如肺部感染、肺结核、慢性支气管炎、肺源性心脏病、肺部肿瘤等呼吸系统疾病者；②尘肺、结节病、吸入性有机物等其他病因引起的肺间质疾病；③存在心功能不全者以及其他结缔组织疾病者。根据RA 患者是否合并间质性肺疾病分为RA-ILD 组（50例）和RA 无ILD 组 （48例）。RA-ILD 组：男性18例，女性32例；年龄 44 ～78 岁，平均（59.52±8.60）岁。RA 无ILD 组： 男性18例，女性30例；年龄49 ～75 岁，平均（60.24± 7.31）岁。收集所有患者的基本资料、临床表现、疾病相关的辅助检查、评估ILD 相关的指标（血气、肺功能）。两组的性别、年龄、吸烟史、RA 的疾病活动度评分（28-joint disease activity score, DAS28）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般资料

1.2 检测方法

1.2.1 主要方法采用ELISA 法检测血清抗CCP 抗体，＞25 u/ml 为阳性。采用散射速率法检测血清类风湿因子（rheumatoid factor, RF）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平，所用到的检测试剂均购自生工生物工程（上海）股份有限公司。采用魏氏法检测红细胞沉降率（ESR），采用DAS28 评估疾病活动性。

1.2.2 临床与实验室指标收集与检测包括两组患者年龄、病程、疼痛及肿胀关节数、晨僵时间；实验室指标：抗CCP 抗体、ESR、CRP、RF；血气分析：动脉血氧分压（PaO2）；肺功能指标：以预测值的百分比表示，包括FVC%pred 和DLCO%pred。

1.2.3 肺胸片及HRCT 检查所有患者行X 射线胸片及HRCT 扫描，由2 位放射学专家独立盲法读片，若结果不一致则由第3 位放射学专家再次读片，直至意见统一。扫描采用飞利浦Brilliance 64 排螺旋CT（荷兰Royal Dutch Philips Electronics Ltd），扫描电压和电流分别为120 kV，200 mA，层厚1 mm，层间距1 mm，螺距0.891，矩阵512×512；先从肺尖到肺底行常规全肺CT扫描，然后在HRCT 影像学评估ILD 常用的5 个层面（主动脉弓起始处，气管分叉处，肺静脉汇合处，三五平面之间，横膈上1 cm 进行层厚1.0 ～1.5 mm 的扫描，评分参照PAULIN 等[8]1998年提出的ILD 的HRCT 评分标准（见表2），对所有患者CT 结果进行分析和评分。

1.2.4 CRP 评分参照2016年WELLS 等推荐的CRP 评分标准[9]。即将病情定量化，总分为100 分，其中临床症状评分占50 分，需评估包括呼吸困难程度、咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸频率、Velcro 呷音、紫绀、杵状指等症状体征。其中呼吸困难程度评分较为细致，需仔细询问；影像评分占20 分，给予患者拍胸部CT 或HRCT，观察肺气肿区域大小、支气管壁厚度、肺实变浸润范围和程度、蜂窝肺样改变的区域及有无肺动脉高压的影像学表现，2 份量表互参评分，以HRCT 为主，HRCT 图像的评分：用国际上通用的评分系统量化表现的方法对HRCT 上征象累及的范围进行评分，根据评分对象在选择层面上所占的面积作定量记分。其中，本研究中涉及的图像分析主要在上文提及的5 个层面上进行，对磨玻璃影（包括实变）、网织影（包括小叶间隔增厚、小叶内间质增厚、支气管血管周围间质增厚、胸膜下线、间质结节）、蜂窝影、肺气肿、支气管扩张进行判断；生理评分占30 分，需用肺功能仪检测用力肺活量（forced vital capacity, FVC）占预计值百分比（FVC%pred）和一氧化碳弥散量（carbon monoxide diffusing capacity, DLCO）占预计值百分比（DLCO%pred）等指标进而给分，分值越高表明病情越重。患者平静、未吸氧状态下，采桡动脉血测PaO2。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0 统计软件，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，比较采用秩和检验；率的比较采用χ2检验或Fisher's 确切概率法；多因素分析采用多元线性回归法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床和实验室指标的比较

两组患者的病程、疼痛关节数、晨僵时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组肿胀关节数比较，差异有统计学意义（P＜0.05），RA-ILD 多于RA 无ILD 组；两组患者CRP、RF 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），两组ESR 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），RA-ILD 组高于RA 无ILD 组。见表3。

表2 ILD 的HRCT 评分标准

表3 两组患者的临床及实验室指标 [M（P25，P75）]

2.2 两组患者抗CCP 抗体阳性率

纳入的98例RA 患者中，抗CCP 阳性患者65例， 占总体的66.33%。其中，RA-ILD 患者中抗CCP阳性率为76.00%，RA非ILD患者中抗CCP阳性率为56.25%，两组抗CCP 抗体阳性率比较，差异有统计学意义（χ2=4.277，P =0.039），RA-ILD 组高于RA 无ILD组。见表4。

2.3 RA-ILD 患者抗CCP 抗体滴度与RA-ILD 相关实验室指标的回归分析

根据ESR、RF、CRP、DAS28 及临床、影像、生理评分和CRP评分、肺功能（FVC%pred 及DLCO%pred）、血气PaO2预测抗CCP抗体滴度（F= 0.415，P＞0.05）。调整R2=0.260。纳入模型的11 个自变量对CCP 抗体滴度的影响，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表4 两组患者抗CCP 抗体阳性比较 例（%）

表5 CCP 抗体滴度与RA-ILD 相关指标的多元线性回归分析参数

3 讨论

RA-ILD 发病隐匿且预后差，因而引起风湿科、影像科和呼吸科医师的广泛关注。如能找到RA-ILD发病的危险因素和预测指标，用于早期监测，则能够大大改善患者的预后。近来研究发现，抗CCP 抗体阳性的RA 患者更易出现严重的关节破坏，且抗CCP 抗体滴度与RA 的病情活动度相关，因而也可作为评判病情及预后的重要指标[10-11]。

本研究发现，RA-ILD 组患者抗CCP 抗体阳性的检出率高于RA 无ILD 组，提示抗CCP 抗体与RAILD 具有一定的相关性，这与KELLY 等的研究结果相似，认为抗CCP 抗体是RA-ILD 的预测因子，抗CCP抗体滴度越高的患者，RA-ILD 的患病风险越高[12]。可能是由于环瓜氨酸蛋白存在RA-ILD 患者肺内，其可能作为抗原通过ILD 相关的内源性或外源性刺激产生抗CCP 抗体参与肺组织损伤进程。另外，结果发现RA-ILD 组患者的ESR 较RA 无ILD 组升高，肿胀关节数也多于RA 无ILD 组。上述研究结果提示ESR 的升高，关节肿胀数目的增加均在某种程度上提示RAILD 发病的可能性较大，临床遇到这样的RA 患者应关注ILD 发生的风险。

然而，本研究在后续研究中并未发现ILD 疾病严重程度的相关指标与抗CCP 抗体滴度之间有相关性，提示RA-ILD 患者抗CCP 抗体的高低不能作为预测ILD 病情和严重程度的预测指标。这可能与本研究纳入的RA-ILD 病例样本量有限，且有些病例的ILD 影像学表现显示多种征象，使病例之间的影像学特征多样化有关。此外，DAWSON 等[13]也认为，只有当一氧化碳弥散量（DLCO）减少54%才可作为RA-ILD 进展的预测指标，所以直接将DLCO 作为ILD 严重程度的预测指标也存在一定局限性。因此，需要收集更多的RA-ILD 病例并长期随访，以进一步明确抗CCP 抗体对RA-ILD 发生、发展的作用及病情预测的价值。

综上所述，寻找RA-ILD 发生风险的预测指标是实现该疾病早诊断早治疗的有效途径。本研究发现抗CCP 抗体在RA-ILD 患者体内升高，提示对RA 发病的预测价值。因此进一步深入研究抗CCP 抗体在RA-ILD 发病中的作用，将利于RA-ILD 的早期诊断及有利于临床医生从ILD 发生到出现临床症状期间通过积极控制而阻止其进一步发展。