CCLG-ALL-2008方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效分析

谢莹莹 寇 宏 邓 颖 熊安秀

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 儿童医学中心，湖北 宜昌 443003)

急性白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，以急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)为主，约占儿童白血病的3/4[1,2]。随着分子生物学等研究的不断深入，白血病危险度分级日趋精准，化疗方案不断完善，个体化用药以及支持治疗不断加强，ALL的5年无病存活率高达90%[2-7]。目前ALL的治疗方案包括多中心协作组制定的CCLG-ALL-2008方案、CCLG-ALL-2015方案及我国卫生健康委员会制定的ALL诊疗规范(2018年版)[8]。本研究回顾性分析我院2013年7月～2018年11月期间CCLG-ALL-2008方案治疗ALL患儿的临床疗效，为进一步完善治疗方案提供理论依据，以期提高ALL患儿的长期无病存活率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2013年7月～2018年11月我院共诊断ALL患儿49例，部分患儿放弃治疗，部分前往上级医院就诊，在我院接受规范化疗的ALL患儿29例，男12例，女17例，男女比例1：1.4。平均发病年龄为4.88(0.92～11.75)岁，其中男、女分别为5.5(1.50～11.75)岁、4.43(0.92～8.75)岁。随访终点为2019年5月，随访时间为1～70月，中位随访时间32月。本研究经过我院伦理委员会审查批准。

1.2 治疗方案

本研究所有患儿完善血常规、骨髓细胞形态学检查、流式细胞术、细胞遗传学染色体、融合基因及微小残留病灶(minimal residual disease，MRD)检查。根据CCLG-ALL-2008方案进行诊断分组化疗[8]，主要包括诱导缓解治疗、早期强化、巩固治疗、延迟强化和维持治疗。

1.3 疗效判定标准

完全缓解(complete remission，CR)标准：无白血病细胞侵袭的症状和体征，如贫血或出血等；M1骨髓中原始和幼稚淋巴细胞比例<5%；外周血中无原始幼稚细胞；外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L。患儿达CR后，具备以下条件之一为复发：骨髓原始幼稚细胞比例≥10%；外周血(或其他髓外部位)可见白血病细胞。总生存率(overall survival，OS)记录从诊断日至任何原因引起死亡的时间，EFS记录从诊断日至第一个事件发生(诱导失败、复发、二次肿瘤或任何原因造成的死亡)或最后一次随访时间。失访(进入第2个疗程后放弃治疗者或完成化疗后1年内无任何形式随访记录)患者OS期计算至末次随访日。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比(%)表示。Kaplan-Meier法进行生存分析，绘制生存曲线，Log-rank法检验组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

29例患儿中发病初白细胞计数(white blood cell count，WBC)≥50×109/L有4例(13.79%)，确诊时均无中枢神经系统白血病，免疫分型显示均为B系。融合基因检测成功者29例，其中阳性8例(27.59%)，TEL-AML阳性3例(10.34%)，E2A-PBXI阳性1例(3.45%)，BCR-ABL阳性1例(3.45%)，MLL-AF4阳性1例(3.45%)，MLL重排1例(3.45%)，ETV6/RUNX1阳性1例(3.45%)。29例患儿均行染色体检测，6例(20.69%)存在细胞遗传学异常，其中2例超二倍体(6.90%)，4例染色体结构异常(13.79%)，1例为Ph染色体，无亚二倍体患儿。根据初诊危险度分组，标危组21例、中危组5例、高危组3例；根据治疗效果进行调整，最终标危组18例、中危组5例、高危组6例。

2.2 早期治疗反应

本研究中29例患儿于治疗第8天接受泼尼松敏感试验，其中反应敏感者27例(93.10%)，反应不敏感者2例(6.90%)。29例患儿经VDLD方案(长春地辛+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶+地塞米松)诱导缓解化疗，进行骨髓细胞学检查，结果显示治疗第15天达M1为93.10%，其中标危、中危、高危组分别为100%、80%、83.33%。29例患儿第33天诱导结束后均达CR。29例患儿于第33天和第12周接受MRD检查，其中MRD<10-4者分别为27例和28例，10-4≤MRD≤10-2者2例和0例，MRD>10-2者0例和1例。29例患儿不同危险度早期治疗反应具体情况详见表1。

表1 29例患儿不同危险度早期治疗反应情况[n(%)]

2.3 不良事件

至随访结束，全部患儿均未出现继发肿瘤。复发：2例复发患儿均为高危组，均为骨髓内复发，复发率为6.90%，其中1例患儿泼尼松反应不良，另1例患儿发病年龄为11月，并伴有MLL基因重排，但此2例患儿诱导缓解治疗均达CR，复发时间分别为诊断后5个月和8个月。失访：4例患儿失访，其中1例于维持治疗结束后失访，1例患儿复发后放弃治疗，1例患儿复发后前往外院行CART治疗，1例患儿前往上级医院行造血干细胞移植。死亡：患儿随访期间死亡0例。

2.4 生存分析

至末次随访，25例为无病生存，4例放弃治疗/失访，其中1例复发后带病存活。至随访结束，中位生存期为64.7±3.9月，3年EFS为(87.3±7.2)%，预测5年EFS为80%以上，见图1。

至随访结束，18例标危组及5例中危组患儿均无病存活，6例高危患儿中4例失访。高危组3年EFS(44.4±2.2)%，不足50%，通过Log Rank检验，三组间差异有统计学意义(P=0.002)，其中标危组和中危组患儿均无病存活。生存曲线见图2。

3 讨论

随着联合化疗、髓外预防治疗、支持治疗以及造血干细胞移植技术的发展，ALL的长期生存率有了较大提高，多项研究对CCLG-ALL-2008方案的治疗效果进行了分析，5年OS率为80.7%～84.2%，5年EFS率为79.0%～81.5%[4-7]。本研究标危组和中危组随访结束时均为无事件存活，预期5年EFS为80%以上，虽然与国内相关研究结果[4-7]相似，然由于病例种类、数量及随访时间受限，不能更好地反映总体疗效。而高危组至随访结束时，3年无事件存活率约(44.4±2.2)%，与郭霞等[4]研究的(43.5±5.1)%相似，而与张钰等[5]研究(56.64±9.3)%稍有不同。本研究ALL患儿均为B细胞型，无T细胞型，而T-ALL疗效总体较B-ALL差，高危组患儿复发2例，1例为婴儿白血病、伴MLL基因重排，1例为泼尼松治疗不敏感。因此，CCLG-ALL-2008方案治疗后高危组患儿复发率较高，MLL、BCR/ABL等基因阳性是高危复发因素，并且复发后生存率极低[7,9]。

尽管ALL经过CCLG-ALL-2008方案积极治疗，生存率得到明显提高，尤其是标危组和中危组患儿，然而复发仍是影响其预后的关键因素，约15%～20%患儿出现复发，影响长期生存[9-12]。本研究中有2例ALL复发，均是高危组患儿。因病例有限，未进行复发率及中位复发时间统计。因此，对于改善复发难治ALL患儿的预后，仍是目前难题。研究发现CART对难治复发的B细胞恶性肿瘤治疗效果较好[10]。Ph(+)ALL有较高的复发率，TKI靶向治疗可改善其预后。研究发现，达沙替尼在EFS、OS及复发方面优于伊马替尼[13]。对于复发难治的患儿，BCL-2抑制剂、CART治疗以及CART治疗后桥接造血干细胞移植等可能是潜在的有效治疗策略。

总之，CCLG-ALL-2008方案治疗儿童ALL预后较好，CR率高，尤其是标危组及中危组，可使患儿生存得到较大改善。而对复发机制的研究及治疗仍是提高疗效的有效途径。本研究中部分病例流失、样本量较小，研究结果可能不能很好反应总体预后情况，其结论仍有待进一步研究。