三种方案治疗C、D级慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的有效性及安全性对比研究

杨晓丽，蒋萍，王栋宇

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限为特征的全身慢性进行性肺部疾病，其主要发病机制为炎性反应，其中抗氧化和抗炎治疗可改善COPD患者肺功能，延缓病情恶化，是目前治疗COPD的重要方向[1]。临床实践表明，吸入制剂在延缓COPD患者病情恶化、改善患者肺功能和生活质量方面效果确切，但由于其价格昂贵，导致许多COPD患者自行减药甚至停药。近年来国内外研究表明，乙酰半胱氨酸及小剂量阿奇霉素具有抗炎及改善COPD患者生活质量等作用[2-4]；此外，二者价格低廉，且口服给药还可以避免吸入激素所致的不良反应[5]。但吸入制剂与乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素治疗COPD的效果孰优尚不清楚。本研究旨在比较吸入布地奈德/福莫特罗粉、噻托溴铵干粉胶囊及乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素三种方案治疗COPD稳定期患者的有效性及安全性，以为COPD患者寻找经济、有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年5月在青岛市胶州中心医院呼吸一科门诊或住院的初诊的C、D级COPD稳定期患者60例，均完成肺功能检测，符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[6]中的COPD诊断标准。采用随机数字表法将所有患者分为A、B、C组，每组20例。三组患者年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟指数、病程及COPD分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经青岛市胶州中心医院伦理委员会审核批准，患者均已被告知研究内容并签署知情同意书。

1.2 排除标准 （1）预期生存时间＜12个月者；（2）分组前4周内有急性发作或呼吸系统感染者；（3）既往有肺切除术史者；（4）对本研究所用药物过敏或不耐受者；（5）合并癫痫、严重肝肾功能障碍、心脑血管疾病等可能干扰访视、评估及随访的重大疾病者；（6）合并其他类型慢性支气管肺疾病和过敏性疾病者。

1.3 治疗方法 A组患者规律吸入布地奈德/福莫特罗粉吸入剂（瑞典阿斯利康制药有限公司生产，国药准字H20090773，160 μg/4.5 μg），2吸/次，2次/d；B组患者规律吸入噻托溴铵粉吸入剂（德国勃林格殷格翰药业有限公司生产，批准文号H20100194），18 μg/次，1次/d；C组患者口服乙酰半胱氨酸（海南赞邦制药有限公司生产，国药准字H20140449）600 mg/次、2次/d，小剂量阿奇霉素（上海现代制药股份有限公司生产，国药准字H20000477）0.25 g/次、1次/d。三组患者均根据临床症状增加支气管扩张剂、沙丁胺醇或特布他林，必要时加用氨溴索，如出现黄痰、发热、气喘加重者需要住院治疗。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗前及治疗6个月后肺功能指标〔包括第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1% pred）、用力肺活量（FVC）〕、血清炎性指标〔包括白介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及C反应蛋白（CRP）〕水平及圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分，其中SGRQ评分范围为0～100分，0分为对生活完全没有影响、100分为对生活影响明显；记录两组患者治疗期间急性加重及药物相关不良反应发生情况。

表1 三组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information among the three groups

1.5 统计学方法 使用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。计量资料均符合正态分布，以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，本组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况 治疗期间，C组患者中1例因胃部不适、1例因急性加重而退出研究；其余58例患者顺利完成试验，无脱落病例。

2.2 肺功能指标 三组患者治疗前FEV1、FEV1% pred及FVC比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者治疗后FEV1、FEV1% pred及FVC比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中C组患者治疗后FEV1和FVC小于A、B组，FEV1% pred低于A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者治疗后FEV1和FVC分别大于本组治疗前，FEV1% pred分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 血清炎性指标水平及SGRQ评分 三组患者治疗前血清IL-8、TNF-α、CRP水平及治疗前后SGRQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者治疗后血清IL-8、TNF-α、CRP水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中C组患者治疗后血清IL-8、TNF-α、CRP水平低于A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者治疗后血清IL-8、TNF-α、CRP水平及SGRQ评分分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 不良反应 治疗期间，A组中2例（2/20）患者发生口咽部念珠菌感染伴声音嘶哑，B组中2例（2/20）患者发生口干，C组无一例患者发生不良反应。上述不良反应经碳酸氢钠溶液漱口、口服维生素B2、饮水等处理后症状均消失，且治疗期间未见肝功能损伤、精神异常、血小板计数减少、骨质疏松、骨痛、胃溃疡等严重不良反应发生。治疗期间，三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.933，P=0.380）。

3 讨论

目前研究认为，COPD的发病机制与气道和肺部慢性炎症、氧化应激和蛋白酶/抗蛋白酶失衡有关，其中氧化应激在COPD的发生、发展过程中具有重要作用，是近年来COPD治疗领域的研究热点[7]。据统计，我国COPD发病率较高，其高致残率、高致死率给患者家庭及社会造成严重的经济负担，其中C、D级COPD患者病情较为严重，需长期接受家庭氧疗、去痰等治疗[8-9]。临床常用的多种吸入制剂治疗COPD虽取得较好的临床效果，但吸入制剂价格较昂贵，极大地增加了患者家庭及社会的经济负担，且部分患者用药依从性差。而口服制剂价格相对低廉，对于肺功能较差的COPD患者更容易接受。

COPD患者肺部防御屏障被破坏，故易受呼吸道病毒、细菌、非典型病原体等感染，这也是导致患者病情进展、急性加重的重要原因[10]。大环内酯类抗生素具有较强的抗炎作用及独特的药代动力学特点，在气道黏膜和肺组织中分布浓度是血药浓度的20～30倍，能有效抑制细菌生长和繁殖[11]。研究表明，对COPD稳定期患者而言，长期应用小剂量大环内酯类抗生素可取得满意的治疗效果[12]。此外，大环内酯类抗生素还能通过减少中性粒细胞、巨噬细胞在气道肺泡浸润而抑制TNF-α、IL-6等炎性细胞因子的形成[13]。阿奇霉素是一种半合成、广谱大环内酯类抗生素，且价格低廉[14]。

表2 三组患者治疗前后肺功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

表2 三组患者治疗前后肺功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

注：FEV1=第1秒用力呼气容积，FEV1% pred=第1秒用力呼气容积占预计值百分比，FVC=用力肺活量；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与C组比较，bP＜0.05

组别 例数 FEV1（L） FEV1% pred（%） FVC（L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 20 1.14±0.18 1.31±0.23ab 42.33±8.35 45.92±6.82ab 2.14±0.37 2.47±0.31ab B 组 20 1.11±0.27 1.33±0.21ab 41.95±8.38 46.11±6.01ab 2.19±0.38 2.57±0.21ab C 组 18 1.13±0.22 1.21±0.29a 42.07±8.85 43.94±9.08a 2.18±0.44 2.33±0.43a F值 1.186 13.040 0.838 9.514 0.391 23.951 P值 0.365 ＜0.001 0.381 ＜0.001 0.563 ＜0.001

表3 三组患者治疗前后血清炎性指标水平及SGRQ评分比较（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory indexes and SGRQ score among the three groups before and after treatment

表3 三组患者治疗前后血清炎性指标水平及SGRQ评分比较（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory indexes and SGRQ score among the three groups before and after treatment

注：IL-8=白介素8，TNF-α=肿瘤坏死因子α，CRP=C反应蛋白，SGRQ=圣乔治呼吸问卷；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与C组比较，bP＜0.05

组别 例数 IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L） CRP（mg/L） SGRQ评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 20 8.87±1.73 7.12±1.63ab 10.27±1.29 8.22±1.38ab 10.29±1.66 4.36±1.16ab 30.52±14.15 25.20±11.64a B 组 20 8.77±1.52 7.11±1.32ab 10.33±1.16 8.35±1.10ab 10.27±1.82 4.50±1.29ab 37.74±14.59 31.20±12.07a C 组 18 8.83±1.59 6.17±1.10a 10.16±1.32 6.21±1.24a 10.17±1.89 2.24±1.16a 35.77±16.45 30.37±12.18a F值 1.289 4.512 0.752 3.851 2.117 6.371 0.381 2.190 P值 0.317 0.005 0.412 0.004 0.385 0.005 0.553 0.053

研究表明，乙酰半胱氨酸不仅可干扰自由基生成，还可提高细胞内谷胱甘肽浓度，保护机体正常细胞免受内、外源性氧化应激的损伤[15]；此外其还具有强大黏液溶解作用，可减轻炎性反应对肺功能的影响，改善动脉血气，同时抑制气道上皮增厚和重构，改善肺换气功能，对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的治疗效果确切[16]。研究表明，连续口服乙酰半胱氨酸（600 mg/次，2次/d）2个月不仅可有效降低吸烟的COPD患者氧化指标，还可减少气道分泌物及延缓 FEV1下降[17]；中重度COPD患者连续口服乙酰半胱氨酸（600 mg/次，2次/d）1年后急性加重发生率明显降低[18]；连续口服大剂量乙酰半胱氨酸（1 800 mg/d）3个月可使中度COPD患者获益[19]。但DECRAMER等[20]研究结果显示，连续口服乙酰半胱氨酸（600 mg/d）3年的COPD患者 FEV1年下降率及年急性加重次数与服用安慰剂者比较无明显差异。

本研究比较了吸入布地奈德/福莫特罗粉、噻托溴铵干粉胶囊及乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素三种方案治疗COPD稳定期患者的有效性及安全性，结果显示，C组患者治疗后FEV1和FVC小于A、B组，FEV1% pred高于A、B组，血清IL-8、TNF-α、CRP水平低于A、B组；三组患者治疗后FEV1和FVC分别大于本组治疗前，FEV1% pred分别高于本组治疗前，血清IL-8、TNF-α、CRP水平及SGRQ评分分别低于本组治疗前；提示吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵及口服乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素三种方案均能有效改善C、D级COPD稳定期患者肺功能，减轻炎性反应并提高患者生活质量，但口服乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素对肺功能的改善及抗炎效果优于单一吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵，与王炳炽[21]研究结果一致。本研究结果还显示，三组患者治疗期间不良反应发生率间无统计学差异，提示小剂量阿奇霉素联合乙酰半胱氨酸治疗C、D级COPD稳定期患者的安全性较高。

综上所述，吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵及口服乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素三种方案均能有效改善C、D级COPD稳定期患者肺功能，减轻炎性反应并提高患者生活质量，且安全性相似，但口服乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素对肺功能的改善及抗炎效果优于单一吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵，可成为治疗C、D级COPD稳定期患者的较好选择。但本研究样本量较小，观察时间较短，且阿奇霉素长期口服需密切监测患者肝功能、血小板计数及精神情况，故本研究结论仍有待扩大样本量、延长观察时间进一步证实。

作者贡献：蒋萍进行文章的构思与设计；王栋宇进行数据收集、整理、分析；杨晓丽进行研究的实施与可行性分析、结果分析与解释，撰写论文，进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。