经皮冠状动脉介入治疗后并发造影剂肾病危险因素的Meta分析

王仁秀，姜松，解秀芬，刘敏，纪荣建，张岚，杜宁，许翠萍

造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）指造影剂剂量后48～72 h内血清肌酐水平较基线上升＞0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），或相对升高25%，是经皮冠状动脉造影术和介入治疗后患者最常见的并发症之一，同时也是院内医源性急性肾损伤的第3位病因[1-2]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗心血管疾病患者的常用术式，每年约有70万人行PCI[3]。CIN的发病率随着心血管疾病介入治疗在临床上的广泛应用而呈逐年上升趋势[4]，且其可延长患者住院时间及提高患者病死率[5]。由于目前临床尚无CIN的有效治疗方法，以水化治疗为主，因此，了解CIN的危险因素对CIN的预防十分重要。目前国内外关于CIN的研究以单因素、单中心研究为主，大样本量、多中心研究较少。因此，本文针对PCI后并发CIN的危险因素展开Meta分析，旨在为早期预防CIN提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象：行PCI的患者且样本量≥200例。（2）CIN诊断依据：注入造影剂48 h内血清肌酐水平上升25%或升高值＞44 μmol/L；使用造影剂引起的急性肾损伤；排除其他疾病造成的肾损伤。（3）研究类型：病例对照研究、队列研究、前瞻性研究。（4）研究结果涉及危险因素的OR值、95% CI等具体数值。排除标准：（1）无法正常获取全文或提取数据受影响；（2）非中、英文文献；（3）重复发表文献；（4）综述、系统评价、会议及动物实验等文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMBase、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台（Wangfang Data）及中国生物医学文献数据库。采取主题词和自由词的组合形式。英文检索词为“Percutaneous Coronary Intervention/Coronary Intervention，Percutaneou*/Intervention*，Percutaneous Coronary/Percutaneous Coronary Interventions/Percutaneous Coronary Revascularization/Coronary Revascularization*，Percutaneous/Percutaneous Coronary Revascularizations/Revascularization*，Percutaneous Coronary”“Kidney Diseases/Disease*，Kidney/Contrast induced Nephropathy/Kidney Disease”“Relative Risk/Cohort Studies”等，中文检索词为“经皮冠状动脉介入治疗/经皮冠状动脉介入术/经皮冠状动脉介入”“造影剂肾病/对比剂肾病”“影响因素/高危因素/危险因素/病因/相关因素”。检索时限为建库至2019-12-31。

1.3 文献筛选与资料提取 首先，由2名研究者分别对原始文献进行初步筛选，对于存在相悖筛选意见的文献由第3位研究者判断是否纳入；其次，根据文献纳入标准的详细条目阅读全文进行复筛；最后，将选取的文献资料进行Meta分析。文献资料数据由2位研究者进行交叉核对无误后导入NoteExpress中进行整理。主要提取内容包括：第一作者、发表年份、国家、研究类型、研究样本量、CIN发生率、危险因素。

1.4 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastleottawa Scale，NOS）进行文献质量评价[6]，NOS评分≥5分为文献质量较好。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行数据分析。效应量用OR值、95% CI表示。采用Q检验判断文献间异质性的大小，P＞0.10且I2≤50%时提示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；反之，如各文献间存在统计学异质性（P≤0.10或I2＞50%）而无临床异质性，则采用随机效应模型进行分析，并分析异质性来源。当异质性来源于低质量文献时，进行亚组分析或敏感性分析；如文献间异质性过大或无法判断异质性来源时，采用描述性分析。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献2 005篇（包括13 555例患者），其中中文文献545篇，英文文献1 460篇；剔除重复文献699篇；阅读剩余1 306篇文献的文题和摘要进行初筛，剔除不符合标准的文献1 269篇；对剩余37篇文献进行复筛，剔除20篇；最终纳入符合标准的文献17篇[7-23]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果 纳入17篇文献[7-23]的NOS评分均≥6分。纳入文献的基本特征及质量评价结果详见表1。

2.3 PCI后并发CIN危险因素的Meta分析结果

2.3.1 患者一般情况 10 篇文献[7-8，10，12-17，22]报道了年龄＞60岁对PCI后并发CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=83%，P＜0.000 01）。敏感性分析发现，邢成伟等[17]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=23%，P=0.24），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄＞60岁是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=2.32，95% CI（1.95，2.76），P＜0.000 01〕（见图2）。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

表1 纳入文献的基本特征及质量评价结果Table 1 Characteristics of the included studies and literature quality evaluation results

2篇文献[22-23]报道了女性对PCI后并发CIN的影响，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.63），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，女性是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=2.04，95% CI（1.32，3.16），P=0.001〕（见图2）。

2篇文献[16，18]报道了吸烟对PCI后并发CIN的影响，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.69），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，吸烟是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=1.82，95% CI（1.67，1.98），P＜0.000 01〕（见图2）。

3 篇文献[7-8，21]报道了 eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1对PCI后并发CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=90%，P=0.04）。敏感性分析发现，周小雨等[8]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.96），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1是 PCI后并发 CIN 的危险因素〔OR=10.18，95% CI（4.81，21.54），P＜0.000 01〕（见图2）。

3篇文献[8，13，22]报道了 LVEF≤45%对PCI后并发CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=97%，P＜0.000 01）。经敏感性分析后未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，LVEF≤45%是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=1.03，95% CI（1.01，1.05），P=0.003〕（见图2）。

2.3.2 患者基础疾病 5 篇文献[8，10，13，20，22]报道了贫血对PCI后并发CIN的影响，各文献间无统计学异质性（I2=44%，P=0.13），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，贫血是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=1.87，95% CI（1.47，2.38），P＜0.000 01〕（见图3）。

5篇文献[8-9，11-13]报道了心肌梗死对PCI后并发CIN的影响，各文献间无统计学异质性（I2=31%，P=0.22），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，心肌梗死是PCI后并发 CIN的危险因素〔OR=2.70，95% CI（2.11，3.45），P＜0.000 01〕（见图3）。

3篇文献[8，13，22]报道了低血压对PCI后并发CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=62%，P=0.009）。敏感性分析发现，CHONG等[22]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.45），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，低血压是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=3.30，95% CI（1.81，5.99），P＜0.000 1〕（见图3）。

3篇文献[12，18-19]报道了高血压对PCI后并发CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=72%，P=0.02）。敏感性分析发现，邵军等[18]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=2%，P=0.31），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，高血压是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=1.68，95% CI（1.38，2.04），P＜0.000 01〕（见图3）。

图2 患者一般情况对PCI后并发CIN影响的森林图Figure 2 Forest plot of the effect of the patient's general condition on CIN after PCI

8 篇文献[9，11-12，14，16-17，19-20]报道了肾功能不全对 PCI后并发CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=90%，P=0.000 6）。敏感性分析发现，邢成伟等[17]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.46），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，肾功能不全是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=3.88，95% CI（2.79，5.38），P＜0.000 01〕（见图3）。

3篇文献[10，12，14]报道了心功能不全对 PCI后并发 CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=76%，P=0.005）。敏感性分析发现，崔丽等[10]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.54），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，心功能不全是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=3.09，95% CI（1.85，5.17），P＜0.000 1〕（见图 3）。

10 篇文献[7-9，11-14，16-18]报道了糖尿病对 PCI后并发 CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=91%，P＜0.000 1），敏感性分析发现，李丽华等[12]和邢成伟等[17]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=19%，P=0.28），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，糖尿病是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=2.81，95% CI（2.25，3.51），P＜0.000 01〕（见图3）。

2.3.3 临床干预因素 3篇文献[8，13-14]报道了行急诊PCI对PCI后并发CIN的影响，各文献间无统计学异质性（I2=46%，P=0.16），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，行急诊PCI是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=2.00，95% CI（1.51，2.67），P＜0.000 01〕（见图4）。

2篇文献[19-20]报道了使用利尿剂对PCI后并发CIN的影响，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.36），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，使用利尿剂是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=4.29，95% CI（2.34，7.87），P＜0.000 01〕（见图4）。

12 篇文献[7-9，11-15，17-18，10，23]报道了造影剂剂量对 PCI后并发CIN的影响，各文献间有统计学异质性（I2=94%，P＜0.000 01）。敏感性分析发现，屠燕[9]、邢成伟等[17]、邵军等[18]的文献是异质性主要来源，将其删除后，各文献间无统计学异质性（I2=37%，P=0.13），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，造影剂剂量是PCI后并发CIN的危险因素〔OR=3.47，95% CI（2.83，4.26），P＜0.000 01〕（见图4）。

3 讨论

研究证实，CIN是影响PCI后患者健康结局的重要并发症[24]。目前国内外针对CIN的单一影响因素研究较多，而CIN发病机制尚未被阐明且该病目前没有特效药，因此，识别具有CIN危险因素的个体是预防PCI后并发CIN的最佳策略。本研究共纳入17篇文献，包括13 555例患者，具有较好的代表性。本研究通过Meta分析发现，年龄＞60岁、女性、eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1、吸烟、LVEF≤45%、糖尿病、贫血、肾功能不全、高血压、低血压、心肌梗死、心功能不全、造影剂剂量、行急诊PCI、使用利尿剂是PCI后并发CIN的危险因素。

图3 患者基础疾病对PCI后并发CIN影响的森林图Figure 3 Forest plot of the impact of patients' underlying diseases on CIN after PCI

3.1 患者一般情况 年龄＞60岁已被研究证实是CIN的首要危险因素之一[25]，这可能与随着年龄增长，机体各项功能代谢减慢，血管的舒缩功能降低，肾脏内皮细胞功能进行性减弱有关。肾小球滤过率（GFR）是衡量肾脏功能的重要指标。本研究结果显示，eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1时容易发生CIN。孙有保[26]认为，女性不是CIN的危险因素（P=0.615），本研究结果（P=0.001）与其相反，这可能与其研究样本量较小有关。因此，术前应重点关注肾小球滤过功能及女性患者。本研究结果显示，吸烟者PCI后并发CIN的风险是不吸烟者的1.82 倍〔OR=1.82，95% CI（1.67，1.98），P＜0.000 01〕，这可能与吸烟直接造成肾脏内皮受损有关[16]。但由于本Meta分析纳入的吸烟对PCI后并发CIN影响的文献较少，建议今后纳入更多关于吸烟对CIN发生率影响的实证研究。肾脏循环血容量不足、肾髓质缺氧等是CIN发病的重要机制[27]。LVEF较低代表心脏泵血不足。本研究结果显示，LVEF≤45%患者PCI后并发CIN的风险是LVEF＞45%患者的1.70倍，这可能与血流灌注不足引起肾脏血供不足进而影响肾脏排泄造影剂有关。

图4 临床干预因素对PCI后并发CIN影响的森林图Figure 4 Forest plot of the influence of clinical intervention factors on CIN after PCI

3.2 患者基础疾病 本研究结果显示，患有糖尿病的患者PCI后并发CIN的风险更高。糖尿病患者进行性发展后期易患糖尿病肾病，糖尿病是除基础肾脏疾病外医源性肾损伤的危险因素之一，可导致肾脏血流动力学和代谢异常。同时高血糖还可引起微血管病变，进而导致肾功能减退[28]。这可能与高血糖与氧自由基增加呈正相关，从而引起血管收缩，并引起渗透性利尿，导致血容量减少，最终影响造影剂排泄有关[29]。此外，本研究结果还显示，高血压、肾功能不全是PCI后并发CIN的危险因素。高血压与糖尿病相同，容易并发肾脏疾病，而肾脏功能减退会严重影响造影剂的排泄时长，且造影剂对肾脏本身具有肾毒性，过量可导致肾脏受损，且目前广泛认可的CIN发生机制是肾脏供血不足。研究显示，低血压、心脏疾病（心肌梗死、心功能不全）、贫血等患者常伴随循环血容量不足，影响肾血流动力学稳定，继而增加CIN的发生风险[30]，本研究结果与其一致。低血压容易导致肾脏血容量灌注不足、肾髓质缺血缺氧[13]。与此同时，既往研究显示，心功能不全是在肾功能基线水平正常情况下发生CIN的危险因素[31]。本研究结果显示，贫血患者PCI后并发CIN的风险是无贫血患者的1.87倍，与刘远辉等[32]研究结果相似。贫血时血红蛋白携氧能力降低，进而导致肾脏供氧能力不足。在肾功能正常情况下，血细胞比容每降低3%，则CIN的发生率将提高23%[33]。因此，行PCI前应对患者进行身体状况评估，术中与术后应密切关注肾脏功能变化，避免因血流动力学异常而引发医源性肾损伤。

3.3 临床干预因素 造影剂因具有高效显影效果，在PCI中得到广泛应用。本研究结果显示，造影剂剂量是PCI后并发CIN的危险因素，与张建铭[34]研究结果一致。造影剂进入肾血管后，可使血流变缓慢，肾小管收缩，导致血流阻塞。此外，CIN的发生可能与术中造影剂对肾血管内皮细胞有直接毒性作用，导致其凋亡、空泡化有关。据报道，造影剂用量每增加100 ml，CIN的发病率将提高12%[20]，且研究证实，造影剂剂量＞200 ml时易发生CIN[35]。因此，建议术前密切关注肾功能，掌握造影剂的安全剂量，但目前对于造影剂的使用剂量尚不一致，值得进一步研究探索。与择期PCI相比，行急诊PCI发生CIN的风险更大[36]，本研究结果与其一致。这可能因行急诊PCI患者多病情危急，术前无法及时评估肾脏情况，因此，术中及术后应及时关注肾功能指标变化。同时，本研究结果还显示，使用利尿剂是PCI后并发CIN的危险因素，这可能与渗透性利尿剂可减少肾髓质血流，加重其缺氧有关[37]。但应谨慎掌握利尿剂的用量，以免引起患者肾脏缺氧，加重病情。

3.4 本研究局限性 （1）本研究纳入近5年文献较少，可能对新研究成果的选取及Meta分析的全面性造成一定影响；（2）高密度脂蛋白胆固醇、遗传因素、β-受体阻滞剂等因素由于纳入文献不足而未进行Meta分析；（3）本研究多为单中心、回顾性研究，缺乏多中心、大样本量的研究结局指标，可能影响Meta分析结果的准确性。

综上所述，年龄＞60岁、女性、吸烟、eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1、LVEF≤45%、贫血、心肌梗死、低血压、高血压、肾功能不全、心功能不全、糖尿病、行急诊PCI、使用利尿剂、造影剂剂量是PCI后并发CIN的危险因素，临床医生进行PCI时应针对以上危险因素采取预防措施，以有效降低CIN的发生率。

作者贡献：王仁秀、姜松、解秀芬进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、文献/资料整理，撰写文章；刘敏、纪荣建、张岚、杜宁进行文章、英文的修订；许翠萍负责质量控制，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。