Ghrelin及其受体激动剂在糖尿病性胃轻瘫中的作用

刘爽 徐雄业 徐积兄

1南昌大学第一临床医学院 330000; 2南昌大学第一附属医院内分泌科 330000

糖尿病是由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损导致的一种以高血糖为特征的一系列内分泌代谢性综合征。国际糖尿病联盟报告估计2017年全球有4.51亿成年人患有糖尿病，占全球人口的8.4%，此数据将在2045年增长至6.93亿[1]。血糖长期控制不良容易损伤机体各个系统的生理功能而引起慢性并发症，这是糖尿病对机体造成的主要危害，也是试验研究及临床应用的重点和难点。流行病学统计，高达50%的血糖控制不佳的1型和2型糖尿病患者均出现胃排空延迟[2]。糖尿病性胃轻瘫(DGP)于1958年由Kassander首先提出，用以描述糖尿病患者在非机械性梗阻情况下发生的胃排空延迟及胃动力循环障碍综合征，临床表现为餐后饱腹感、恶心、呕吐、厌食、体重减轻、伴或不伴腹部疼痛，可造成患者血糖控制不佳、营养不良及脱水，严重影响患者的生活质量[3]。DGP的发病机制尚未完全阐明，多数学者认为本病系糖尿病患者在高血糖基础上出现的内脏自主神经病变、胃肠激素异常、胃窦部Cajal间质细胞改变、微血管病变以及幽门螺旋杆菌感染等所致，临床治疗中以促动力剂、止吐剂等药物缓解胃肠道症状为主，但效果有限[4]。Ghrelin是由胃底泌酸腺细胞分泌的一种循环激素，是目前唯一可以刺激食欲，调节能量代谢的循环激素[5]。研究显示，Ghrelin受体激动剂有望成为治疗DGP的新选择。

1 Ghrelin的产生和结构特点

Ghrelin是1999年首先由日本学者Kojima等从大鼠胃中分离出的一种含28个氨基酸残基的多肽，主要由胃底黏膜泌酸腺中的闭合型肠内分泌细胞产生，其余小部分可来自于小肠内分泌细胞、胰岛细胞和各种脑区的神经元，包括下丘脑弓状核[6-7]。Ghrelin以乙酰化和去乙酰化两种形式释放到血液中，分别占总Ghrelin的5%和95%[8]。乙酰化Ghrelin(第3位丝氨酸残基N端辛酰基化)是其主要生物活性形式，通过细胞内质网内的Ghrelin O-酰基转移酶(GOAT)对中链脂肪酸(通常为辛酸)进行独特的翻译后修饰形成，而去乙酰化Ghrelin则在酶介导的酰基部分水解后产生[9]。此外，Ghrelin又被称为“生长素释放肽”，是生长激素促分泌激素受体(GHSR) 唯一已知的内源性配体。GHSR基因转录产生两种亚型：功能性生长素释放肽受体(GHS-R1a)和剪接变体截短的非功能性同种型(GHS-R1b)。其中，GHS-R1a首先从脑垂体分离出来，是一种能与Ghrelin结合传递信息的G蛋白耦联受体，在几个离散的大脑区域以及胰腺、胃肠道和心脏等外周器官中均可表达，而GHS-R1b的主要作用是调控GHS-R1a与Ghrelin的结合能力[10-11]。乙酰化Ghrelin通过其10个N-末端氨基酸与GHS-R1a结合，从而激活多种细胞内级联反应[包括细胞外信号调节激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路等]，最终介导Ghrelin的不同生理功能[12]。去乙酰化Ghrelin对GHS-R1a几乎没有影响，但可能通过其他受体产生代谢作用。

2 Ghrelin的生理功能

2.1 刺激食欲 Ghrelin在上胃肠道中分泌，主要作用于下丘脑弓状核来调节摄食行为，从而发挥促进食欲的效应。弓状核是神经内分泌整合的重要部位，它含有多种控制食物摄入和能量消耗的神经元[6]。Ghrelin刺激摄食的机制主要与弓状核中两个相互拮抗的神经元群有关：一方面激活促食欲神经元——神经肽Y和刺豚鼠相关肽(NPY/AgRP)神经元，通过沉默信息调节因子2相关酶1/抑癌基因p53和AMPK途径升高细胞内钙完成[8，13]；另一方面，抑制厌食神经元，研究发现Ghrelin可以刺激神经性厌食症患者的饥饿与进食[13]。另外，Ghrelin还可通过迷走神经和内分泌信号间的相互作用来刺激进食[8]。

2.2 调节胃肠功能 胃肠道可分泌多种与胃排空相关的胃肠激素，Ghrelin是其中的重要组成部分。当机体能量处于负平衡(低血糖或饥饿状态)时，Ghrelin分泌增加以促进胃排空，而进食后或高血糖时Ghrelin分泌减少[7]。Ghrelin的两种形式对胃排空的调节效应也完全相反：乙酰化状态增加胃排空，增加摄食量，而去乙酰化时相反[14]。此外，Ghrelin对上消化道功能的影响可能通过刺激迷走神经复合体、NPY神经元，通过小肠内胆碱能神经元对胃肠道的直接作用，或在穿过血-脑屏障后对中枢神经系统的直接作用来介导[15]。

2.3 调节能量代谢 Ghrelin是一种胃源性酰化肽，通过将周围营养状况的信息传递到大脑来调节能量稳态，对于保护生物体免于饥饿至关重要。Ghrelin控制大脑回路以确保有效的新陈代谢和能量储存，在饥饿状态下缓解机体的低血糖，控制稳态和进食，以及保护脂肪组织、肝脏和骨骼肌等关键代谢器官免受代谢应激[16]。Ghrelin还通过GHS-R1a或者对分泌生长抑素的胰腺D细胞的作用，抑制胰岛β细胞的胰岛素分泌，并增加胰腺ɑ细胞的胰高血糖素分泌，从而影响血糖控制[7, 17]，见图1。

此外，去乙酰化Ghrelin能减少活性氧簇的产生，降低组织炎性反应，防止高脂饮食诱导的高血糖症和整体胰岛素抵抗[18]。Ghrelin还可通过诱导细胞自噬、抑制炎性反应、减轻纤维化和刺激干细胞活性等作用在维持细胞稳态中发挥重要作用[16]。

3 Ghrelin与DGP

DGP是糖尿病患者在非机械性梗阻情况下发生的胃排空延迟及胃动力循环障碍，其可能的致病因素包括内脏自主神经病变、胃肠激素异常、微血管病变等[4]。Ghrelin在食物摄入和胃肠运动中发挥重要作用，其血浆浓度变化与多种消化系统疾病有关。如在胃食管反流病和胃炎患者中Ghrelin的表达水平降低、而在功能性以及化疗相关性消化不良患者中的表达水平升高[19]。糖尿病患者血浆Ghrelin水平呈“双向变化”：糖尿病早期胃分泌的Ghrelin显著增加，这可能与患者多食、消化过度和胃肠蠕动加快有关；而随着病情迁延至晚期，血浆中Ghrelin水平降低，这可能与胃排空延迟、DGP等有关。最终血糖升高与胃排空延迟形成恶性循环：高血糖不仅直接影响自主神经功能和胃肠激素的分泌，还会抑制患者消化间期移行性复合运动及其胃动力；而胃排空延迟可能导致血糖更加难以控制[20]。

以往的研究认为，Ghrelin是通过对迷走神经(主要投射到孤束核)和血-脑屏障保护不良区域(包括下丘脑在内的后脑区)的作用直接激活大脑来影响食欲和恶心，调节上消化道功能[19]。吴雪芬等[21]研究发现，DGP组大鼠血清Ghrelin水平、下丘脑Ghrelin mRNA表达水平、胃排空率以及小肠推进率均显著降低，而电针可通过上调Ghrelin的表达有效促进DGP大鼠的胃肠运动，改善胃排空延迟的主要症状。Farmer等[22]发现，暴露于恶心视觉刺激下的恶心敏感人群，其血浆Ghrelin水平有所下降，这种结果与Ghrelin抑制呕吐、增强食欲等功能密切相关。此外，有研究显示，具有胃肠道症状的糖尿病患者在进餐后胃部适应能力受损，并将其归因于迷走神经病变引起的异常调控[2]。与之前Ghrelin通过作用于迷走神经，改善糖尿病患者胃肠功能的结果一致。

4 Ghrelin受体激动剂与DGP

胃排空延迟是多种上消化道疾病的共同特点，因此有理由认为，调节糖尿病患者的胃排空功能可能成为治疗DGP的重要靶点。虽然Ghrelin对胃肠动力有促进作用，但半衰期较短，限制了其对人体的治疗作用。因此，目前研发的TZP-101、TZP-102和RM-131等合成的Ghrelin受体激动剂作为促动力药物，有望代替Ghrelin成为相关疾病治疗的新药物。

4.1 TZP TZP-101(Ulimorelin)是一种选择性Ghrelin受体激动剂，对Ghrelin受体有较强的亲和力。此前Ejskjaer等[23]研究证明，与安慰剂相比，TZP-101(80、160、320 或600 μg/kg，静脉注射)在中至重度DGP患者中具有良好的耐受性，并且能显著改善胃排空。而随后Wo等[24]对中至重度症状的DGP患者进行了Ⅱ期多中心研究，旨在确定TZP-101的剂量范围，结果显示TZP-101(80 μg/kg，静脉注射)明显改善了DGP患者的食欲不振和呕吐症状。此外，TZP-101也被证明能改善肠内营养不耐受患者的胃排空，并且不会引起胃复安等促动力剂具有的谵妄、躁动等不良反应[25]。在多中心研究或亚组人群中均未发现TZP-101存在明显的安全性问题[15]。

TZP-102是一种新型、大环、选择性口服Ghrelin受体激动剂。一项2a期随机、双盲、安慰剂对照试验评估了TZP-102在DGP患者中的治疗作用，结果表明，TZP-102(10～40 mg/d，顿服)在连续使用28 d后，尽管对DGP患者的胃排空无明显改善作用，但其耐受性良好，且明显减轻了DGP的主要症状[26]。而Shin和Wo[15]却发现与安慰剂相比，静脉注射TZP-101最初可改善DGP症状，但在随后的口服制剂研究中，TZP-102(10、20或40 mg/d，顿服)未能显示这些作用。

有学者通过分析早期TZP-102等在治疗DGP患者的研究结果，指出TZP-101、TZP-102在DGP患者中未显示出明显疗效，将Ghrelin激动剂作为胃轻瘫的潜在疗法还为时过早[27]。Vijayvargiya等[28]通过荟萃分析证明，Ghrelin受体激动剂中，RM-131显著改善了胃排空和上消化道症状；而TZP-101和TZP-102却未显示出明显疗效。鉴于以上有争议的现状，笔者认为TZP-101和TZP-102在DGP患者中的临床疗效还需进一步研究。

4.2 RM-131 RM-131(Relamorelin)是一种五肽合成的Ghrelin类似物，比Ghrelin有更高的稳定性和更长的血浆半衰期，激活GHS-1a的效力约为天然Ghrelin的6倍[29]。与特发性胃轻瘫患者相比，DGP患者的呕吐症状更为严重，导致脱水及血糖控制不良，从而加剧胃动力不足，加重胃轻瘫症状[30]。因此，控制DGP患者的呕吐症状对其治疗至关重要。研究发现，Relamorelin(10或30 μg，每天两次)能有效改善DGP患者的恶心、腹痛、腹胀、餐后饱腹感症状，显著减少呕吐频率[31]。并且，在Ⅱa期、Ⅱb期和Ⅲ期临床试验中，均证明Relamorelin可加速胃排空[32-33]。Zatorski等[34]研究发现，皮下注射Relamorelin对DGP大鼠的胃排空有明显改善作用，而口服无明显疗效。Nelson等[35]研究表明，Relamorelin通过增加收缩频率来增加远端胃窦的运动活性，并且不会抑制胃调节或诱发饱腹感，从而支持其在治疗胃轻瘫患者中的潜力。总之，该药物仍处于临床试验阶段，尚未获得美国FDA的批准，但有专家表示，一旦被批准，它很可能成为DGP治疗的首选药物[36]。

除上述早期经典Ghrelin受体激动剂外，目前还有一些新研制的Ghrelin受体激动剂在改善部分胃肠道不适症状中发挥积极作用。Anamorelin(ONO-7643)是一种新型的选择性Ghrelin受体激动剂，能够刺激食欲，改善患者的营养状况，使患有恶病质的晚期胃肠道肿瘤患者体重增加，是胃肠道肿瘤晚期患者的一种潜在治疗选择[37]。HM01是一种新合成的小分子GHSR激动剂，比Ghrelin具有更强的受体亲和力、更高的血-脑屏障通透性以及更长的血浆半衰期。HM01能够模仿Ghrelin对弓形核中神经元活动的影响，刺激健康大鼠的摄食，使其体重增加。同时HM01可改善荷瘤大鼠的厌食、体重减轻、肌肉消瘦等症状，提示其可能在癌症厌食-恶病质综合征以及其他相关疾病中有治疗作用[38]。Z-505是一种口服Ghrelin受体激动剂，可以通过激活下丘脑弓状核中的神经元刺激食欲，增加体重，改善大鼠全胃切除术后的厌食症[39]。

综上所述，Ghrelin通过与GHS-R1a结合发挥刺激摄食、促进胃肠运动和调节能量代谢等生理功能，能够促进DGP患者的胃排空，缓解其胃肠道症状。考虑到Ghrelin的限制性，开发的Ghrelin受体激动剂多为促动力药物，希望代替Ghrelin作为治疗相关疾病的新药物。虽已有大量研究证明Ghrelin受体激动剂在胃肠道症状中的治疗作用，但涉及具体机制的研究仍为少数，大多数仅局限于动物实验。近5年具有临床价值的试验仍然较少且结果存在争议。此外，一些新研制的Ghrelin受体激动剂，即使没有发现其与DGP的直接联系，但其在胃肠道相关疾病中的治疗效果提示其可能在DGP的治疗中发挥积极作用，这也提供了未来研究的新方向。总之，即使仍有许多疑惑与未知等待进一步去探讨，Ghrelin及其受体激动剂在DGP中的治疗作用仍是乐观的。