IT15基因突变致亨廷顿舞蹈病一家系报告并文献复习

魏景景，韩 凯，瞿千千，吕海东

亨廷顿病(Huntington disease,HD)又称亨廷顿舞蹈病，是一种常染色体显性遗传性神经变性疾病，主要临床表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆。IT15基因为HD的致病性基因，IT15基因1号外显子内含有一段多态性三核苷酸(CAG)重复序列，当患者CAG重复拷贝数大于35次时即可引起发病[1]。我们收集1例IT15基因变异导致的亨廷顿舞蹈病家系，三代人中共有4例发病，本文对其临床特点、脑影像学改变和基因检测结果进行分析总结，并结合相关文献进行讨论。

1 资料和方法

1.1 临床特点 先证者，男，57岁，已婚，农民，初中毕业，汉族。因“精神行为异常19 y，伴不自主运动8 y”于2019年8月21日就诊。2001年患者出现头昏，工作效率低，伴入睡困难及多梦。当时头部CT未见异常，给予药物对症治疗。2003年，家属发现患者间断出现幻觉，经常说看到墙上爬着很多蚂蚁和一些不存在的人物，自己刻章去银行取钱等异常行为，遂至精神病院诊治，以“精神行为异常”口服舒必利和苯二氮卓类药物治疗。2005年以后逐渐出现打人骂人，多次就诊于我市精神病医院，以“精神分裂”加用奥氮平治疗，症状时轻时重。2010年患者逐渐出现双上肢舞蹈样不自主运动，行走不稳，重复性言语比较明显，夜间睡眠少，头部CT提示脑萎缩，口服奥氮平及劳拉西泮治疗，症状稍有改善。2017年以来患者舞蹈样不自主异常运动明显加重，不能独立行走，经常摔倒，同时伴有头部不自主扭动，不连贯的重复性言语，偶有饮水呛咳，睡眠困难，记忆力明显减退，2019年8月21日再次来我院就诊。既往发现糖尿病病史2 y，有吸烟饮酒史，现已戒烟酒10 y。查体：神志清，高级神经功能明显减退，言语构音不清，有重复性不连贯语言。头部可见不自主扭动，双侧瞳孔等大等圆，伸舌居中，四肢肌张力正常，腱反射活跃，肌力5级，四肢不自主舞蹈样抖动，独自站立和行走困难，双侧深浅感觉正常，病理征阴性。心肺腹查体无异常。家族史：父母非近亲结婚，父亲54岁时出现肢体舞蹈样不自主运动现象，69岁病故。母亲身体健康。兄妹3人，其中1妹妹已有类似症状，诊断为亨廷顿病。先证者的女儿有类似症状，但程度较轻(见图1)。

1.2 方法 (1)神经电生理：采用16导联数字化脑电图仪(上海诺诚Nation8128w)，按国际10～20系统导联安放法则记录，设定敏感度100 uV/cm，低频滤波0.3 Hz，高频滤波20 Hz;(2)核磁共振：采用GE 3.0T核磁共振机对患者进行脑部平扫，扫描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列;(3)心理检测：汉密顿焦虑量表(HAMA)、汉密顿抑郁量表(HAMD)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI);(4)基因检测：在先证者及其家属知情同意情况下，对先证者及近亲进行基因检测。采取静脉血4 ml，提取基因组DNA，进行基因遗传病筛查，由金域基因检验中心进行检测。

2 结 果

2.1 神经电生理 脑电图提示背景电活动为8～9 Hz的低幅α波，双侧波幅对称，调节、调幅不明显，光反应不明显。常规描记中及HV诱发3 min，各区可见低幅θ波，电压较低。结论为轻度异常脑电地形图。

2.2 脑核磁共振 幕上脑室显著扩大，中脑导水管形态结构大致正常，左侧壳核、右侧苍白球可见短T2低信号改变，双侧豆状核内见斑片状长T1、长T2信号影，双侧尾状核头部明显萎缩，双侧大脑脚萎缩，呈鸟嘴状改变，脚间窝池扩大，桥脑、延髓及双侧小脑形态结构未见明确异常(见图2)。

2.3 MMSE评分 14分。汉密顿焦虑量表(HAMA)评分：29分；汉密顿抑郁量表(HAMD)评分：24分；匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)：20分。

2.4 基因检测结果 先证者和其妹妹以及先证者的女儿均检测到IT15基因变异。先证者的IT15基因1号外显子的CAG重复数，一个为17次，属于正常范围；另一个CAG重复数为46次，属于全突变范围。其妹妹的IT15基因1号外显子的CAG重复数，一个为25次；另一个CAG重复数为46次。先证者女儿的IT15基因1号外显子的CAG重复数，一个为22次；另一个CAG重复数为55次(见图3)。

图1 先证者家系图谱

图2 a:T1Flair；b:T2；c:DWI:幕上脑室显著扩大，左侧壳核、右侧苍白球可见短T2低信号改变，双侧豆状核内见斑片状长T1、长T2信号影，双侧尾状核头部明显萎缩；d:T2双侧大脑脚萎缩，呈鸟嘴状改变，脚间窝池扩大

图3 先证者的IT15基因1号外显子的CAG重复数，一个为17次，属于正常范围；另一个CAG重复数为46次，属于全突变范围

3 讨 论

1842年由Waters最先报道描述了一种伴有精神异常的舞蹈样不自主运动性疾病。1872年美国医生George Huntington对该病进行了全面系统的描述，并指出其具有遗传性，遂以其名字命名为亨廷顿病。HD患者临床隐匿起病，以缓慢进展的舞蹈样不自主运动、精神异常和痴呆为临床3大特征。本病可见于各种族人群[2]，欧洲人的患病率为5～7/10万，亚洲人的患病率较低，在日本约为0.5/10万，我国台湾地区的患病率约为0.1/10万。HD平均发病年龄为40岁，男女发病差异无统计学意义，发病后生存期一般为15～20 y[2]。本例先证者发病年龄为37岁，病情进行性加重，目前生活已经不能自理。先证者的妹妹45岁发病，目前尚可独立行走。

近年来，HD患者的非运动障碍症状越来越受到人们的关注。67%的HD患者存在睡眠障碍[3]。国外对于HD患者行为学障碍进行的临床研究显示[4,5]，HD主要有抑郁(>55%)、淡漠(～30%)、易激惹(～10%)。本例先证者首先出现精神行为症状，先证者的妹妹也有淡漠、抑郁和睡眠异常等非运动障碍症状，说明精神异常和睡眠障碍是HD患者早期非常重要的非运动障碍症状。HD患者出现非运动障碍症状的机制尚不完全清楚，在正常情况下，亨廷顿病蛋白(htt)是在神经元的胞质中表达，但在HD患者脑组织的纹状体和大脑皮质等区域内的神经元核内可见异常的htt凝聚物，导致患者临床上出现神经功能障碍。

Farrer等研究[6]发现在HD患者中，约有10.5%的患者继发糖尿病，50%～60%患有糖耐量异常。HD患者继发糖尿病的确切机制尚不明确，有研究[7]认为突变的htt片段除了在神经元内形成聚集物外，也在内分泌细胞如胰岛和肾上腺髓质细胞中形成有聚集物，从而引起内分泌细胞损伤。本例先证者于2 y前发现糖尿病，口服二甲双胍0.25 g bid治疗，亦说明HD患者容易合并内分泌系统疾病。

HD的病理改变主要为双侧基底节和大脑皮质，所以头部CT及MRI检查可见大脑皮质和尾状核萎缩，以及脑室扩大[8]，MRI较CT显示脑影像的改变更具优势。本例先证者MR提示尾状核萎缩和脑室扩大，呈全脑萎缩，符合HD的脑影像学改变。HD患者的脑电图呈弥漫性异常，临床上无明显特异性。

1993年Huntington病协作研究组[9]克隆了HD的致病基因IT15，并揭示了其第1号外显子内CAG重复序列的异常扩增是HD的遗传学基础。HD的临床表现和疾病进展与CAG重复序列和年龄有关[10]，其拷贝数越多，发病年龄越早，临床症状越重。HD等位基因在传代过程中可出现子代CAG重复数目较上一代扩增的现象，使得子代发病年龄段提前。父系遗传的遗传早现更为明显，其原因可能与精子发生过程中存在不稳定的CAG重复序列扩增相关。本例先证者的父亲于54岁出现舞蹈样症状，先证者的发病年龄为37岁，先证者妹妹45岁发病，先证者的女儿30岁发病。本例家系的临床表型亦支持父系遗传的遗传早现，以及CAG拷贝数越多，患者发病年龄越早的观点。

临床上详细的神经系统检查和对认知功能、精神状态的评估，是诊断HD的基础。阳性家族史对其诊断具有重要意义，如果患者没有阳性家族史，或临床症状不典型，则基因检测是确诊的重要依据。1998年全美医学遗传学学会与全美人类遗传学协会Huntington病基因检测小组提出了基因诊断标准[1]：CAG重复数目≥40次时，为完全外显的Huntington病等位基因，携带者一定发病；CAG重复数目为36～39次时，则为不完全外显的Huntington病等位基因，仅部分携带者发病；CAG重复数目为27～35次时为正常等位基因，携带者不会发病。本例先证者和其妹妹IT15基因检测显示CAG重复数均为46次，先证者女儿的CAG重复数为53次，均为完全外显的Huntington病等位基因，所以先证者和其妹妹及其女儿均发病。

目前HD的临床治疗仍以经验性治疗为主[2,3,11]，主要目标为控制症状、提高患者的生活质量。美国亨廷顿舞蹈病协会[11](HDSA)的治疗建议是强调HD的综合性治疗，药物治疗应与心理、社会和环境支持相协同，在疾病的不同阶段各有侧重。近年来，有学者从事HD的分子遗传学治疗研究，并且在动物模型实验中已显示出一定的疗效，期待着更多的研究为HD的治疗带来新的曙光。