rt-PA治疗合并缺血性脑白质病变的急性缺血性卒中患者的疗效评价

温盈业，张佩兰

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1,2]。脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)与rt-PA静脉溶栓治疗AIS患者90 d预后相关[3]。CSVD发病率与年龄相关，在 80岁以上的人群中，几乎都存在白质病变的情况。脑微循环(cerebral microcirculation)低灌注、血脑屏障(blood-brain barrier)功能障碍是脑小血管发病的重要机制。脑白质病变具体的发病机制不是很清楚，可能与缺血等相关[4]。研究发现，缺血性脑白质病变可显著增加脑梗死的风险，伴随缺血性脑白质病变的急性缺血性卒中患者的脑血流速度减慢，导致其预后差及不良事件的发生[5～9]。阿替普酶静脉溶栓质量可降低AIS患者的致残率及死亡率，显著改善患者的生存质量，但静脉溶栓治疗有出血转化(hemorrhagic transformation，HT)的风险，HT严重程度可分为症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)和非症状性颅内出血(asymptomatic intracranial hemorrhage)，WML作为慢性低灌注的影像学标志，与内皮功能异常和血脑屏障的破坏有关。有研究报道了缺血性脑白质病变的体积是缺血性卒中后临床预后的一个预测因子，在校正了重要的预后因素(包括年龄、初始脑卒中严重程度和梗死体积)后，这种关系仍然存在[10]。另有研究表明，严重的WMH增加了AIS静脉溶栓后出血转化的风险[11]。本文通过对不同缺血性WML程度行rt-PA静脉溶栓患者的临床资料进行对比分析，探讨合并缺血性脑白质病变AIS患者行静脉溶栓治疗的安全性及有效性，为临床静脉溶栓提供帮助，最大限度的降低静脉溶栓的风险，使患者能够获益。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2018年10月-2019年7月期间天津市环湖医院神经内科四病区发病4.5 h内接受阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)急性缺血性脑卒中患者199例进行回顾性研究。静脉溶栓的纳入标准和排除标准详见既往的研究[12,13]。患者溶栓前行头部CT、头部MRI检查，完善血常规、凝血4项等化验，签署知情同意后收入重症监护室，予心电监护、吸氧、建立静脉通路，血氧饱和度保持94%以上，若患者收缩压高于180 mmHg或舒张压高于100 mmHg酌情加用降压药物。根据血糖监测结果必要时予治疗使溶栓前血糖维持在7.8～10.1 mmol/L左右。应用溶栓药物为rt-PA(常见规格：20 mg及50 mg)，以0.90 mg/kg(最大剂量<90 mg)的标准给药。护士在1 min内缓慢静脉推注总剂量10%，剩余90%剂量1 h内输液泵静脉输入。溶栓24 h后行影像学检查排除颅内出血，继续进行基础治疗，即：阿司匹林肠溶片(商品名为拜阿司匹林)100 mg 一次/d联合氯吡格雷(商品名为波立维)75 mg 一次/d口服抗血小板聚集治疗，14 d后改为阿司匹林 100 mg 一次/d口服抗血小板聚集治疗(对阿司匹林不耐受者，可改为氯吡格雷)。对照组患者入院后常规基础治疗。两组患者在基线资料比较中差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

1.2 有效性评价 本研究根据国际上的NINDS评价标准[14]，rt-PA静脉溶栓治疗后24 h及7 d NIHSS评分下降≥4分，提示近期预后良好。应用mRS评分评价3 m的远期预后，出院后3 m mRS评分≤2分提示远期预后良好，≥3分提示远期预后不良。

1.3 安全性评价 记录各组rt-PA静脉溶栓治疗24 h脑出血及死亡人数情况。脑出血以头部CT检查结果为准。根据欧洲急性卒中协作研究(ECASS)标准，与出血相关症状恶化且NIHSS评分增加≥4分提示症状性颅内出血。非症状性颅内出血指NIHSS评分增加不超过4分。

2 结 果

2.1 溶栓组与对照组基线资料及预后比较 两组患者在基线资料比较中差异无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。溶栓组与对照组相比较，溶栓组早期神经功能缺损明显改善，治疗24 h及7 d的NIHSS评分改善明显高于对照组，差异存在统计学意义(P<0.05)(见表2)。治疗3 m时远期预后良好率溶栓组76例(76.8%)优于对照组64例(64.0%)，差异存在统计学意义(P<0.05)(见表3)。

2.2 溶栓组与对照组不良事件比较 溶栓组与对照组溶栓后24 h发生颅内出血的比例溶栓组7.1%(7例)比对照组0偏高，差异具有统计学意义(P<0.05)；发生症状性颅内出血的比较溶栓组有2例(2.0%)，非溶栓组为0，两组之间差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓组死亡率为2.0%(2例)，而对照组为1.0%(1例)，两组之间差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表1 缺血性WML溶栓组与非溶栓组患者基线资料比较

表2 缺血性WML溶栓组和非溶栓组患者治疗后24 h及7 d的预后良好的比较(例，n%)

表3 缺血性WML溶栓组和非溶栓组治疗后远期良好预后、24 h颅内出血及死亡率的比较

3 讨 论

脑缺血是脑小血管病发病的重要机制，穿通动脉远端慢性缺血可导致脑白质改变。脑微循环包括星形胶质细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和周细胞，共同维持着组织灌注压和血流动力学稳定。脑小血管病与小动脉硬化相关，继发血栓形成使管腔进一步狭窄，脑微动脉、毛细血管长期慢性低灌注不足，导致大量侧支循环和微循环失去代偿能力。缺血性WML是一种渐进性疾病，受多种危险因素影响，不同程度的LA可能反映不同的发病机制，对患者的预后有不同的反响。Ben-Assayag E等人的研究揭示了缺血性脑白质病变和颈动脉粥样硬化之间的紧密联系，认为慢性动脉粥样硬化疾病是脑白质病变进展的病理生理学基础[15]。此外，既往研究报道颈动脉狭窄程度与WML的严重程度存在关联，提示WML可能是动脉粥样硬化的晚期[16]。证据表明缺血性脑白质病变主要发生于脑室旁深部白质，其发病机制与低灌注缺血和小动脉硬化有关。脑白质疏松症和脑卒中在老年人中都有很高的患病率，大量的证据表明缺血性脑白质病变和脑卒中之间有密切的联系。研究表明，缺血性脑白质病变的存在是卒中的一个预测因子，尤其是合并腔隙性梗死[17]。脑白质高信号与年龄增长、血管病危险因素、认知障碍和痴呆相关。CAA相关的脑出血优先影响皮质-皮质下(脑叶)区域，尤其是枕叶和颞叶，而小脑、深部及脑干结构极少累及，CAA相关的脑出血的好发部位反映了潜在的微血管病变的分布，淀粉样血管病常累及枕叶有假设枕叶小动脉迂曲破坏血管周围引流所致。脑淀粉样血管病可能也是溶栓后脑出血的危险因素，因为溶栓后脑出血与CAA相关的脑出血有共同的特点：这两种类型均倾向于脑叶出血，具有出血多样性、年龄依赖性、以及与痴呆和白质病变的相关性。这为预测静脉溶栓出血性转化等临床问题提供了新的思考。研究不同部位缺血性WML的表现对临床诊治及预后起到一定的参考作用。

缺血性脑白质病变可能与低血压发作相关的系统性因素(如心律失常、使用利尿剂)或不稳定血压和直立性低血压相关，这些因素可能会导致血流动力学性缺血和脑白质病变[18,19]。因此预防CSVD重点在于血压控制达标，并避免血压过度波动，这为临床实践提供了进一步参考。研究报道高血压与缺血性脑白质病变相关[20]。最近一些评估RNA在脑或血液样本中的表达谱的研究显示，与WML有关的基因参与损伤反应，氧化应激以及炎症反应过程[21,22]。本研究提示合并缺血性WML患者接受静脉溶栓治疗存在显著获益，rt-PA静脉溶栓治疗激活纤维蛋白溶解机制，改善侧支循环和微循环因而静脉溶栓治疗预后相对较好。本研究发现合并缺血性脑白质病变溶栓组与非溶栓组出血转化发生率(7.1% vs 0；P<0.05)差别有统计学意义，但对于需要溶栓治疗的患者，尽管合并严重脑白质病变患者出血转化风险增加了，但发生ICH风险可忽略不计，对这些患者静脉溶栓是安全且有效的治疗方法。本研究也具有一定的局限性。对于合并缺血性WML的AIS患者接受静脉溶栓治疗的有效和安全性，需要进行大量随机对照试验等研究进一步明确。