中药灌肠方对慢性肾脏病3-5期患者微炎症状态的影响研究

张亚楠， 饶克瑯， 皮鹰， 徐斌权， 熊珊珊

（广州中医药大学附属宝安中医院，广东深圳 518133）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因所导致的肾脏结构或功能异常≥3个月[包括肾小球滤过率（GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常及影像学检查异常]，或不明原因的 GFR 下降[＜ 60 mL/（min·1.73 m2）] ≥3 个月（包括有或无肾损害表现）[1]。近年来的研究表明，慢性肾脏病患者普遍存在微炎症状态，因其相对隐匿性，故患者通常没有明显的临床炎症症状，但实质为全身循环中炎症性细胞因子升高。目前在临床中，可通过超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等指标对患者的微炎症状态进行监测[2]。在治疗上，目前西医主要是延缓肾功能恶化，减少毒素累积，这与中医的“泄浊排毒”这一治疗原则不谋而合。在临床上，我们通过观察发现，除内治法以外，中医外用保留灌肠对慢性肾脏病脾肾气虚夹瘀浊证患者延缓肾功能及减轻微炎症状态有一定的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年2月至2019年10 月期间在深圳市宝安中医院肾病科住院部就诊的慢性肾脏病3-5期（脾肾气虚夹瘀浊证）患者，共54 例。按患者就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各27例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 采用美国K-DOQI 慢性肾脏病3 ～5期诊断标准[1]。3期：中度慢性肾功能受损，GFR 范围为30～59 mL/（min·1.73 m2）。4 期：严重慢性肾功能受损，GFR 范围为15～29 mL/（min·1.73 m2）。5期：肾衰竭，GFR范围为＜15 mL/（min·1.73 m2）。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]。（1）中医证型为脾肾气虚证。①主症：倦怠乏力，气短懒言，食少纳呆，腰酸膝软。②次症：脘腹胀满，大便不实，舌淡有齿痕，脉沉细。（2）兼证为瘀浊证。①主症：面色晦暗，恶心呕吐。②次症：肢体麻木，肢体困重。舌苔厚腻或舌质紫暗或有瘀点瘀斑，脉涩或细涩。

1.3 纳入标准①符合上述慢性肾脏病3-5 期诊断标准；②中医证型为脾肾气虚夹瘀浊证；③未行血液透析治疗；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并肠道疾病的患者；②行血液透析治疗的患者；③怀孕或备孕妇女；④依从性差，不能配合治疗的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予常规西医治疗，包括：①控制饮食，采用优质低蛋白质、低盐、低脂、低磷饮食；②控制血压，同时纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱；③改善贫血，维持原有纠正贫血方案；④避免使用影响肾功能及有肾毒性的药物。

1.5.2 治疗组 在对照组的基础上加用中药灌肠方外用保留灌肠治疗。中药灌肠方组成：大黄15 g、蒲公英20 g、煅牡蛎20 g、盐巴戟天15 g、槐花炭15 g。每剂中药常规煎取150 mL（由深圳市宝安中医院煎药室统一提供），隔天睡前保留灌肠，每周3次。仪器选择：患者统一使用健牌一次性多用灌洗器。具体操作方法：将150 mL 药液加入储液瓶中，将瓶盖旋紧，用手缓慢挤压球囊，排除导管内气体，直到清洗液刚好从冲洗头流出且导管内无气泡时按下锁合夹。患者采取躺式，湿润一次性冲洗头，插入肛门内（深约5～10 ㎝），用手反复挤压球囊，使灌肠液慢慢注入直肠，以达到灌洗的效果。灌注完毕后，按下导管锁合夹，以防漏液或漏气，再抽出冲洗头。

1.5.3 疗程 2 组患者均以治疗2 周为1 个疗程，疗程结束后评价疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]提供的中医证候分级标准，将各项中医证候分为4 级，分别为：①无症状：0 分；②轻度：1 分；③中度：2 分；④重度：3 分。具体评分标准如表1所示。

1.6.2 肾功能指标检测 观察2 组患者治疗前后血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平的变化情况。SCr、BUN采用全自动生化仪测定，试剂盒购于北京北方生物技术研究所；根据SCr、年龄和性别估算 GFR：GFR = 175 × SCr-1.234× 年龄-0.179（女性×0.79）。

1.6.3 炎症指标检测 观察2组患者治疗前后IL-6水平的变化情况，IL-6 水平由广州金域医学统一检测。

1.6.4 安全性指标检测 治疗前后各检测1 次血常规、大便常规、大便潜血试验、肝功能、电解质、心电图，定期监测患者的血压（每天记录至少1次），随时登记可能出现的不良反应。

1.7 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]。采用尼莫地平法，计算公式为：证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，SCr 水平降低≥20%，BUN 水平降低≥15%，IL-6 水平降低≥15%。有效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥30%，SCr 水平降低≥15%，BUN 水平降低≥10%，IL-6 水平降低≥10%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%，SCr、BUN、IL-6 水平未见降低或有所升高。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

表1 中医证候积分评分标准Table 1 Scoring criteria for TCM symptoms

1.8 统计方法采用SPSS 24.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数 ± 标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较治疗组27 例患者中，男13例，女14例；年龄为（58±12）岁；病程为8.5～15 年；原发病：尿酸性肾病8 例，慢性肾小球肾炎10 例，高血压肾病5 例，糖尿病肾病3 例，狼疮性肾炎1 例。对照组27 例患者中，男15例，女12例；年龄为（60±11）岁；病程为7.8～17年；原发病：尿酸性肾病7例，慢性肾小球肾炎12例，高血压肾病3例，糖尿病肾病4例，狼疮性肾炎1 例。2 组患者的性别、年龄、病程和原发病等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗2 周后，治疗组的总有效率为81.48%（22/27），对照组为55.56%（15/27），组间比较，治疗组的总体疗效和总有效率均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组慢性肾脏病患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy of the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2 组患者治疗前后中医证候积分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的各项中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的各项中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组各项中医证候积分的降低幅度均明显大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组慢性肾脏病患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2组慢性肾脏病患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

中医证候脘腹胀满大便不实口淡不渴面色晦暗恶心呕吐食少纳呆腰痛肢体麻木肌肤甲错治疗组（N=27例）治疗前2.54±0.81 2.43±0.72 1.69±0.63 1.89±0.81 2.03±0.58 2.12±0.57 2.55±0.70 2.39±0.66 2.07±0.80治疗后1.82± 0.43①②1.32± 0.65①②1.24± 0.28①②1.20± 0.56①②1.38± 0.50①②1.33± 0.45①②1.62± 0.60①②1.54± 0.53①②1.21± 0.61①②对照组（N=27例）治疗前2.61±0.78 2.28±0.76 1.74±0.54 1.96±0.72 2.09±0.64 2.06±0.53 2.47±0.72 2.41±0.69 2.12±0.81治疗后2.18±0.52①1.75±0.68①1.43±0.35①1.56±0.68①1.69±0.52①1.72±0.54①2.01±0.68①1.95±0.67①1.63±0.76①

2.4 2 组患者治疗前后SCr、BUN和GFR比较表4结果显示：治疗前，2 组患者SCr、BUN 和GFR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的 SCr、BUN 和 GFR 均较治疗前改善（P＜0.05），且治疗组的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组慢性肾脏病患者治疗前后SCr、BUN和GFR比较Table 4 Comparison of SCr，BUN and GFR in the two groups before and after treatment （±s）

表4 2组慢性肾脏病患者治疗前后SCr、BUN和GFR比较Table 4 Comparison of SCr，BUN and GFR in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组N/例27 27 27 27时间治疗前治疗后治疗前治疗后SCr[c/（μmol·L-1）]219.21±49.63 177.38± 44.12①②227.77±47.84 203.15±40.56①BUN[c/（mmol·L-1）]12.15±2.86 8.42± 2.21①②12.32±3.04 9.96±2.87①GFR[qv/（mL·min-1·1.73m-2）]31.45±8.62 46.81± 13.77①②30.87±8.74 37.96±12.59①

2.5 2 组患者治疗前后IL-6 水平（参考值≤5.90 pg/mL）比较表5 结果显示：治疗前，2 组患者IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者IL-6 水平均较治疗前改善（P＜0.05），且治疗组对IL-6水平的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组慢性肾脏病患者治疗前后IL-6水平比较Table 5 Comparison of IL-6 level in the two groups before and after treatment [±s，ρ/（pg·mL-1）]

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组N/例27 27治疗前15.27±5.22 15.71±4.89治疗后8.52± 2.36①②10.30±3.35①

2.6 安全性评价治疗期间，2 组患者均无明显不良反应情况发生，血常规、大便常规、大便潜血试验、电解质、肝功能、心电图等均未见异常，表明中药灌肠方外用保留灌肠具有较高的安全性。

3 讨论

慢性肾脏病患者的微炎症状态，从西医角度讲，这是机体在微生物、补体、免疫复合物及内毒素等的共同作用和刺激下，以单核巨噬细胞系统激活，CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等为主的促炎症细胞因子释放为中心的缓慢发生和持续存在的微炎症反应[4]，其特征性表现为全身循环中炎症性细胞因子升高，其实质是免疫性炎症[5]，这也是其参与影响肾功能的关键因素。因此，治疗慢性肾脏病微炎症状态也是极为重要的一方面。且慢性肾脏病患者胃肠道存在明显的微生态变化，肠道菌群紊乱，且由于代谢产物不能完全排泄而导致毒素的累积，会进一步加重肠道免疫系统发生病变，破坏免疫系统平衡。内毒素的增多及细菌的移位加重了全身炎症，而肠道功能障碍进一步加重了肾功能的恶化，二者互相影响，从而加重了病情的进展[5]。

中医学中虽无慢性肾脏病病名，但根据其临床表现，可归属于“癃闭”“关格”“虚劳”“腰痛”等范畴，其病机主要是由于浊、毒等病理产物影响，加之脾肾气虚，脾虚则气化功能失司，水湿内停，肾虚则气化不利，浊毒难以排出，浊毒不降，或上犯脾胃，脾胃升清降浊功能失调，日久又进一步影响浊毒的排泄，从而导致病情的加重。

肾脏在器官功能正常时可排泄人体75%的毒素，其余25%的毒素可由肠道排出。慢性肾脏病患者由于肾脏功能损伤，肾脏不能很好地排出人体毒素，则主要由肠道排出毒素，因此，经肠道这一途径排毒对于慢性肾脏病患者尤其重要。中药灌肠法最早源于《伤寒杂病论》，书中记载了采用蜜煎导法、猪胆汁导法进行灌肠。中药保留灌肠法与腹膜透析原理大概类似，将中药从肛门灌入，使中药药液进入直肠，一部分中药可通过直肠黏膜吸收而发挥排毒作用，另一部分中药可通过吸收进入血液而发挥相关药理作用[6]。

本研究所采用的中药灌肠方是由大黄、蒲公英、煅牡蛎、盐巴戟天、槐花炭等5 种药物组成，方中大黄通腑泄浊、破积消瘀，为君药；牡蛎软坚散结、平肝潜阳，蒲公英清热解毒，盐巴戟天补肾填精，共为臣药；槐花炭清热凉血、平肝泻热；诸药合用，共奏清热解毒、通腑泄热之功效。

现代药理研究表明，大黄有延缓慢性肾衰竭进展及调节免疫细胞分泌炎性因子的功效，对慢性肾衰微炎症状态具有祛除毒邪、清热化浊等作用[7]。蒲公英有清热解毒之功效，其有效成分能够阻断氮质代谢、促进肠道蠕动，与大黄协同发挥泻下作用。牡蛎能潜阳养阴，具有镇静、解毒、镇痛等作用，方中加入牡蛎能有效增加灌肠液渗透压，便于体内毒素进入肠腔内[8]。巴戟天能补肾壮阳、祛湿，有增强免疫和抗炎等作用，还具有调节肠道菌群及代谢成分等作用[9]。槐花具有抗炎、抗病毒、抗真菌等作用[10]，炮制成炭剂进入人体后，可将免疫复合物、SCr、BUN等有害物质吸入到其空隙结构中而直接排出体外。此外，炭剂还具有构成细胞和组织的作用，能够分解出细胞生长因子，使没有完全坏死的肾小球重新生长，将肾小球基底膜逐步修复完整，从而达到改善肾功能的目的[11]。

本研究结果显示，中药灌肠方保留灌肠对改善慢性肾脏病患者的中医证候，降低SCr、BUN、IL-6 水平，提高GFR 均有一定的疗效，据此我们可以推测，中药灌肠方可能通过促进毒素排泄，调节肠道菌群，减轻炎症反应，保护残余肾功能，延缓慢性肾脏病进展。本研究所采用的一次性多用灌洗器，操作简便，患者均可在家中自行完成。通过每周3次的灌肠治疗，可给肠道充分的吸收和修复时间，患者接受度较高。但由于本研究观察时间较短，观察例数较少，以及未能进行长期随访，故其确切的结论及相关作用机制有待于进一步研究。