补肾健脾化痰法治疗多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的临床观察

冯丽， 司雨， 廖慧慧

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常见的内分泌代谢紊乱引起的综合征[1]，现阶段我国的发病率约为5.6%[2]，且有逐年升高的趋势。具体病理机制尚未明确，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）被认为是PCOS 的主要病理改变之一，50%～70%的PCOS患者存在IR[3]，二者相互影响；同时，研究显示PCOS-IR 患者血脂水平升高[4]，其心脑血管疾病的患病率明显高于非PCOS 患者[5]。因此，PCOS 是涉及多学科管理范畴的慢性疾病。中医认为该病以脾肾不足为本，痰阻胞宫为标，当标本兼治，故本研究以补肾健脾化痰为治则，自拟五子补肾调经汤、健脾化痰消脂汤两方隔日交替服用，观察其临床疗效，并探讨其作用机制。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年3月至2019年1月广州中医药大学第一附属医院收治的符合脾肾不足兼痰湿证的PCOS-IR 患者，共78 例。按就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各39 例。其中试验组有生育要求者23 例，对照组有生育要求者27 例。2 组有生育要求者在治疗过程中均不避孕，有性生活但无生育要求者，治疗期间采用阴茎避孕套避孕。本研究经广州中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准（批件号：ZYYECK[2018]052）。

1.2 诊断标准

1.2.1 PCOS 诊断标准 参照2011 年中华人民共和国卫生部颁发的《多囊卵巢综合征诊断行业标准》[6]。

1.2.2 IR 诊断标准 胰岛素抵抗指数（HOMAIR）：[空腹血糖（FPG，mmol/L）×空腹胰岛素（FINS，U/L）]/22.5 ≥ 2.14[7]。

1.2.3 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]、《中医妇科学》[9]，中医证型为脾肾不足兼痰湿证。主症：①经期延后，经量少，色淡质稀或黏稠，甚者闭经；②月经周期紊乱，经量多或淋漓不净；③婚后1年正常性生活未孕。次症：①腰膝酸软，头晕耳鸣；②身疲倦怠、畏寒、便溏；③带下量多，色白质稀；④胸闷泛恶，喉间多痰；⑤形体肥胖或丰满，痤疮，多毛。舌脉：舌质淡，苔白腻，脉沉滑或沉细。主症必备1 项，次症具备2 项及以上，参照舌脉，即可诊断为脾肾不足兼痰湿证。

1.3 纳入标准①符合上述PCOS-IR及脾肾不足兼痰湿证诊断标准；②年龄18～40 岁；③愿意接受治疗和配合观察，并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并21羟化酶缺乏症、柯兴氏综合征、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤等内分泌疾病患者；②近3个月内应用激素类药物治疗的患者；③合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病患者；④精神病患者；⑤对二甲双胍过敏者；⑥依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他有治疗作用的药物，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 试验组 给予五子补肾调经方和健脾化痰消脂方隔日交替服用治疗。①五子补肾调经方：菟丝子20 g，紫河车10 g，当归10 g，枸杞子20 g，覆盆子15 g，车前子10 g，五味子10 g，川芎10 g，茯苓20 g，香附10 g。②健脾化痰消脂方：苍术10 g，黄芪30 g，淫羊藿10 g，法半夏10 g，泽泻15 g，冬瓜仁30 g，冬瓜皮20 g，荷叶10 g，决明子15 g，丹参20 g，山楂15 g，麸炒枳壳10 g。中药处方根据临床表现加减不超过3味。两方隔日交替服用。中药均由广州中医药大学第一附属医院中药房统一代煎，每天1剂，复煎，将2次煎液混合后分早晚2次服用，每次各150 mL。

1.5.2 对照组 给予五子补肾调经方联合二甲双胍治疗。①五子补肾调经方的组成和用法同试验组。②二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司生产；批准文号：国药准字H20023371；规格：500 mg/片），口服，每次500 mg，每天3 次，随3 餐服用。对其耐受不良者可改为每次250 mg，再逐渐增加至500 mg。

1.5.3 疗程及注意事项 2组均服药6个月，经期停中药，不停二甲双胍。受试期间一旦怀孕，则停止服药。

1.6 观察指标

1.6.1 血清性激素、血糖、胰岛素水平 分别于治疗前、治疗6 个月后的月经周期第2～3 天检测，对于闭经患者，在B超检测未见优势卵泡及子宫内膜厚度≤5 mm时检测，早晨空腹抽血检测性激素促黄体生成素/促卵泡激素（LH/FSH）、催乳素（PRL）、睾酮（T）水平，并行糖耐量及胰岛素释放试验，计算HOMA-IR。2 组患者妊娠后，考虑妊娠后生理改变，该指标未复查。

1.6.2 子宫附件彩超 分别于治疗前、治疗6 个月后监测2 组患者双侧卵巢体积[0.5×长径（cm）×横径（cm）×前后径（cm）]。

1.6.3 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]、《中医妇科学》[9]，制定中医证候积分表。月经周期正常者（21～35 d）为0 分，35～60 d 者为 2 分，60 d～3 个月者为 4 分，3 个月以上者为6 分。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.6.4 基础体温（BBT） 观察2 组患者治疗后的BBT双相率情况。

1.6.5 体质量指数（BMI） 观察2 组患者治疗前后BMI的变化情况。

1.6.6 妊娠情况 观察2 组患者治疗后的妊娠情况。

1.7 疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]。采用尼莫地平法：疗效指数=（治疗前证候积分－治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%。痊愈：治疗后月经周期恢复正常（28±7）d，疗效指数≥90%，或不孕者妊娠。显效：治疗后月经周期接近正常（60 d 以内），70% ≤疗效指数＜90%。有效：治疗后月经周期、经量、经期较治疗前改善，其他症状较治疗前减轻，30%≤疗效指数＜70%。无效：治疗后症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30%。愈显率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法采用Stata 15.0软件进行数据的统计处理。计量资料符合正态分布者用均数±标准差（±s）表示，采用t检验进行统计分析；不符合正态分布者用中位数和四分位间距[M（P25～P75）]表示，采用非参数检验进行统计分析。计数资料用率或构成比表示，采用χ2检验进行统计分析；等级资料采用秩和检验进行统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者脱落情况及基线资料比较治疗过程中，试验组脱落2例，对照组脱落5例，最终试验组37例、对照组34例完成试验。试验组患者的年龄最小20 岁，最大35 岁，平均年龄为（27.32±3.93）岁；病程最短半年，最长10年，平均病程为（3.22±2.16）年。对照组患者的年龄最小21岁，最大35 岁，平均年龄为（27.00±3.89）岁；病程最短8 个月，最长10 年，平均病程为（3.15 ± 1.79）年。2组患者的年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 组患者治疗前后中医证候积分比较表1结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前下降（P＜0.05），且试验组的下降作用优于对照组，组间治疗后及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。

表1 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment [±s或M（P25～P75），s/分]

表1 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment [±s或M（P25～P75），s/分]

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组比较

组别试验组对照组N/例37 34治疗前25.19±4.06 25.58±3.77治疗后18.92± 2.43①③22.88±3.59①治疗前后差值6（4～6）②2（2～4）

2.3 2 组患者治疗前后月经周期评分情况比较表2和表3 结果显示：治疗前，2 组患者的月经周期均延长，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的月经周期均较治疗前明显缩短，组内月经周期评分情况比较，差异有统计学意义（P＜0.01），且试验组的月经周期明显短于对照组，组间治疗前后评分差值情况比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后组内月经周期评分情况比较Table 2 Comparison of menstrual cycle scores in the two groups before and after treatment [n/例（p/%）]

表3 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者月经周期治疗前后评分差值情况比较Table 3 Comparison of the pre-and post-treatment difference of menstrual cycle scores in the two groups [n/例（p/%）]

2.4 2 组患者治疗前后BMI 比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的BMI 均较治疗前下降（P＜0.05），但组间治疗前后差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 2 组患者治疗前后性激素水平比较表5结果显示：治疗前，2 组患者LH/FSH、PRL、T 值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组LH/FSH、PRL、T 值和对照组LH/FSH、PRL值均较治疗前下降（P＜0.05），且试验组的LH/FSH、PRL、T 值均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后体质量指数（BMI）比较Table 4 Comparison of BMI in the two groups before and after treatment[±s或M（P25～P75），ρA/（kg·cm-2）]

表4 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后体质量指数（BMI）比较Table 4 Comparison of BMI in the two groups before and after treatment[±s或M（P25～P75），ρA/（kg·cm-2）]

①P＜0.05，与治疗前比较

组别试验组对照组N/例37 34治疗前26.13（25.02～7.12）26.25（25.09～27.90）治疗后24.87（24.01～26.03）①25.00（23.12～27.00）①治疗前后差值1.27±0.80 1.46±0.52

表5 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后性激素水平比较Table 5 Comparison of sex hormone levels in the two groups before and after treatment （±s）

表5 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后性激素水平比较Table 5 Comparison of sex hormone levels in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别试验组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后N/例37 23 34 25 LH/FSH 2.30±0.58 1.73± 0.85①②2.54±0.66 2.15±0.35①PRL[J/（mU·L-1）]570.75±127.27 406.53± 78.19①②580.84±127.16 514.43±85.62①T[c/（mmol·L-1）]1.14±0.47 0.87± 0.34①②1.13±0.47 1.13±0.41

2.6 2 组患者治疗前后HOMA-IR 值比较表6结果显示：治疗前，2 组患者HOMA-IR 值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者HOMA-IR值均较治疗前降低（P＜0.05），且试验组的HOMA-IR值明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后HOMA-IR值比较Table 6 Comparison of HOMA-IR in the two groups before and after treatment （±s）

表6 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后HOMA-IR值比较Table 6 Comparison of HOMA-IR in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别试验组对照组N/例37 34治疗前5.37±1.75 5.42±1.86治疗后3.61± 1.26①②4.33±1.26①

2.7 2 组患者治疗前后卵巢体积比较表7结果显示：治疗前，2组患者卵巢体积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者卵巢体积均较治疗前缩小（P＜0.05），且试验组的卵巢体积小于对照组，治疗后组间及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表7 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后卵巢体积比较Table 7 Comparison of ovarian volume in the two groups before and after treatment （±s，V/cm3）

表7 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗前后卵巢体积比较Table 7 Comparison of ovarian volume in the two groups before and after treatment （±s，V/cm3）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

组别试验组对照组N/例37 34治疗前10.94±0.92 10.97±0.82治疗后9.26± 0.77①②9.91±0.89①治疗前后差值1.73±0.98②1.06±0.73

2.8 2 组患者治疗后BBT 情况比较表8 结果显示：治疗期间，试验组患者的BBT双相率为74.77%（166/222），明显高于对照组的50.98%（104/204），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.9 2 组患者治疗后妊娠情况比较表9 结果显示：试验组有生育要求者23例，妊娠14例，妊娠率为60.90%。对照组有生育要求者27例，妊娠9例，妊娠率为33.30%。组间比较，试验组的妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表8 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗后BBT情况比较Table 8 Comparison of BBT in the two groups after treatment

2.10 2 组患者治疗后总疗效比较表10 结果显示：治疗6 个月后，试验组的愈显率为91.89%（34/37），对照组为67.65%（23/34），组间比较，试验组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表9 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗后妊娠情况比较Table 9 Comparison of pregnancy rate in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

表10 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者治疗后总疗效比较Table 10 Comparison of overall clinical efficacy in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

3 讨论

虽然不同的患者表现不一，但不论肥胖与否，多数多囊卵巢综合征（PCOS）患者存在胰岛素抵抗（IR）。Behboudi-Gandevani S 等[10]通过Meta 分析发现IR 与体质量指数（BMI）呈正相关，提示肥胖及PCOS 疾病本身促进IR 的形成，三者相互作用。刘颖华等[11]通过大数据分析发现，PCOS-IR患者的体质以痰湿者居多。因此，笔者认为，PCOSIR 患者的病机本质是脾肾不足、痰湿阻滞，进而导致生殖轴功能的失调。

治疗疾病取效的关键除正确的辨证论治外，尚需注重服药的方法、剂量和时间等。PCOS伴IR者，病机复杂，如使用一张处方，则集多种治法于一体，药物繁杂，不同药物之间性味相互牵掣，难收良效。而双处方交替服用则可一处方以攻邪为主，一处方以扶正为要，顾全病机，攻补兼施，较单处方更有利于病情的改善。本研究试验组采用五子补肾调经方和健脾化痰消脂方交替服用，健脾化痰消脂方系苍附导痰丸化裁而来，以攻逐痰湿、消除脂满为主。五子补肾调经方化裁自五子衍宗丸合四物汤加减，五子衍宗丸为“种子第一方”，不论体质寒热虚实，皆可用之，全方以补虚为主，补肾气，填精髓，且补而不滞。双处方联合运用，效果颇佳。

本研究结果显示，在月经周期方面，本研究所收集的患者中，多以月经后期及闭经为多，治疗后2组患者的月经周期均较治疗前缩短，且试验组的作用优于对照组，特别是对月经周期在3个月以上的患者，疗效更明显，说明试验组使用双处方隔日交替服用法治疗PCOS-IR 更有利于调节患者的月经周期；同时，有部分患者虽然未恢复正常月经周期，但每月定期出现阴道少量暗褐色分泌物，这可能系患者体内长期雌激素水平无明显波动，而经治疗后，性腺轴得到调节，出现激素分泌波动而引发的阴道少量出血。

本研究结果还显示，治疗后2组患者降低BMI的作用相仿，而试验组降低HOMA-IR的作用更明显，说明IR 与BMI 相关，但并不是绝对的。IR 属糖代谢紊乱，而糖类属于中医的“膏脂”范畴。现代药理研究表明，本研究试验组所用的健脾化痰消脂方中大部分化痰药物具有降糖作用，同时可通过健脾肾作用而提高机体的代谢水平，可见健脾化痰消脂方调节糖脂代谢，并非类似二甲双胍一对一的胰岛素增敏作用。

本研究结果还显示，对照组患者治疗前后睾酮（T）值无明显变化，而试验组治疗后T 值明显下降，但患者的T值普遍未超过测量值的上限，这可能是由于本研究所测定的为血清总T水平，但血液中仅有约3%雄激素为游离睾酮（FT），FT可发挥活性，因此高雄激素血症的确切意义是指FT 升高，总T 水平未达测量值上限，无法肯定FT 是否在正常值范围内[12]。本研究结果提示可降低血清总T水平，但无法得出该法能否降低FT 或促进性激素结合球蛋白（SHBG）的结论。本研究73.63%患者有轻、中度催乳素（PRL）升高。国外研究发现，大约一半的PCOS 患者同时患有轻度高泌乳素血症[13]。潘剑娣等[14]认为，PCOS患者的PRL水平与IR呈正相关，二者相互促进、相互影响。本研究2组治疗方法均可降低PRL，且试验组效果更佳，这可能是通过补肾健脾化痰法调节性腺轴的反应性，从而降低PRL 水平。而2 组患者治疗后LH/FSH 均降低，且试验组的下降作用更明显，说明补肾健脾和化痰消脂相结合，有利于改善卵泡生长微环境，促进卵泡发育，调节子宫和卵巢局部代谢状况，从而降低LH/FSH。

本研究还发现，2组患者均可提高基础体温双相率，但试验组排卵期体温上升速度快，需时在2 d 内。而对照组需时为4～5 d，且高温相上升缓慢，提示排卵困难，或因卵泡发育较小，或因卵巢皮质增厚穿透困难，此为痰湿阻滞，气血不充，影响阳气的充盛，氤氲之气化生不利，故见体温上升缓慢。据此可反证，与二甲双胍相比，健脾化痰消脂方可疏通冲任、胞脉之阻滞，改善卵巢皮质增厚状态，使得氤氲之时，排卵通畅。但这两类体温曲线对该周期的妊娠率是否有关尚无定论。

综上所述，以补肾健脾化痰为法则，以五子补肾调经方和健脾化痰消脂方的双处方隔日交替服用法治疗PCOS-IR，疗效确切，能有效改善患者的生殖内分泌和糖脂代谢，提高妊娠率，从而发挥调经助孕功效。同时，对于慢性疾病的治疗，双处方交替疗法能全面兼顾病机，临床常可取得较好疗效，值得推广应用。