半夏厚朴汤对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者炎症反应、氧化应激、血管内皮功能障碍的影响

连乐燊， 蒋紫云， 刘小虹， 朱晓珏， 李玲玲

（1.东莞市中医院呼吸科，广东东莞 523000；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是由于反复夜间发生呼吸暂停及低通气造成慢性间歇缺氧，引起全身炎症反应、氧化应激及血管内皮功能障碍，从而导致全身多系统损害和一系列并发症[1-2]。该病在人群中的发病率极高，20 岁以上成人中发病率约为5.10%，其中男性6.23%，女性3.88%[3]。目前，针对该病的治疗，现代医学主要以生活方式干预、无创呼吸机正压通气等为主，尚无特效药物，而手术治疗也存在诸多局限性[1，4]，只有少部分患者具备手术指征，且远期效果欠佳，同时手术存在并发症，风险较高。有研究[5]表明，中医药治疗OSAHS疗效良好，能作用于抗炎、抗氧化、改善血黏度等多个靶点[5]。因此，探索中西医结合治疗OSAHS，对提高疗效和减轻社会经济负担等具有重要的意义。本病在中医学属“鼾眠”范畴，病机主要责之痰浊和气滞。半夏厚朴汤具有行气散结、化痰降逆的功效，符合本病中医病机，能明显改善OSAHS 患者的临床症状[6]，但其具体作用机制尚未见相关报道。基于此，本研究从OSAHS 主要发病机制炎症反应、氧化应激、血管内皮功能出发，观察半夏厚朴汤对痰气交结型中重度OSAHS 患者的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年6月至2019年10 月期间在东莞市中医院就诊的痰气交结型OSAHS 患者，共60 例。采用简单化随机方法将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30 例。本研究符合医学伦理要求并获得东莞市中医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[1]。多导联睡眠图检查显示，每夜7 h睡眠过程中，呼吸暂停及低通气反复发作30 次以上，或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5 次/h，呼吸暂停事件以阻塞性为主，伴打鼾、睡眠呼吸暂停、白天瞌睡等症状，则可确定为OSAHS患者。中重度标准：AHI ≥15次/h者。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《鼾症中医诊疗专家共识意见》[7]，证型为痰气交结证：鼾声沉闷，反复出现呼吸暂停及憋醒，白天头晕昏沉，睡意浓浓，咽中如有物阻，咯吐不出，吞咽不下，胸膈满闷，身体沉重，太息，嗳气，口干不欲饮，或有咳喘，或有咳白黏痰，舌体胖大、边有齿痕，舌色淡红，舌苔白厚腻，脉弦或濡滑。

1.3 纳入标准①符合上述OSAHS的西医诊断标准；②AHI ≥15 次/h；③中医证型为痰气交结证；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①年龄＞75岁的患者；②合并有急性心脑血管疾病的患者；③合并有气道痉挛、呼吸衰竭或严重肝肾功能衰竭的患者；④正在服用镇静安眠药的患者；⑤患有严重精神类疾病的患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦依从性差，不能配合治疗的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予西医常规治疗，具体按照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[1]处理。①给予调节生活方式、合理饮食、控制体质量等生活方式干预；②给予单水平无创呼吸机（飞利浦REMstar Auto567）以CPAP 模式治疗，每晚1 次，每次7 h，压力根据患者情况而定，疗程为8周。

1.5.2 治疗组 在对照组的基础上给予服用半夏厚朴汤治疗。方药祖成：法半夏10 g，厚朴10 g，茯苓15 g，生姜10 g，紫苏叶10 g。每日1 剂，水煎服（由东莞市中医院中药房煎药室统一制备成200 mL汤剂），疗程为8周。

1.6 观察指标及疗效评定

1.6.1 炎症反应、氧化应激、血管内皮功能指标 治疗前后采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测外周血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、内皮素1（ET-1）、血管内皮生长因子（VEGF）水平。试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，检测方法按照试剂盒说明书操作，由东莞市中医院检验科完成。

1.6.2 中医证候疗效标准 参照文献[8-9]，将鼻鼾、胸满、咽中如阻、多痰、头晕、困倦等主要证候按无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。再根据治疗前后证候积分的变化情况评价疗效：证候积分减少=（治疗前证候积分－治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%。疗效标准如下：显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少＜70%。无效：临床症状、体征无明显好转，证候积分减少不足30%。总有效率=（显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.7 统计方法采用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数 ± 标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较治疗组30 例患者中，男20例，女10例；平均年龄（45.3±12.1）岁；平均病程（9.6 ± 3.2）年；病情分级：中度9 例，重度21 例。对照组30 例患者中，男18 例，女12 例；平均年龄（47.63±11.4）岁；平均病程（10.5±7.6）年；病情分级：中度10例，重度20例。2组患者的性别、年龄、病程和病情分级等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 组患者中医证候疗效比较表1 结果显示：治疗8周后，治疗组的总有效率为100.0%（30/30），对照组为83.3%（25/30），组间比较，治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者中医证候疗效比较Table 1 Comparison of effect for TCM syndromes between the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2 组患者治疗前后炎症反应、氧化应激、血管内皮功能指标比较表2 结果显示：治疗前，2 组患者血清SOD、MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者血清MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），血清SOD 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且治疗组对血清MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平的下降作用和对血清SOD 水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后炎症反应、氧化应激、血管内皮功能指标比较Table 2 Comparison of indexes of inflammatory reaction，oxidative stress and vascular endothelial dysfunction of the two groups before and after treatment （±s）

表2 2组患者治疗前后炎症反应、氧化应激、血管内皮功能指标比较Table 2 Comparison of indexes of inflammatory reaction，oxidative stress and vascular endothelial dysfunction of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后N/例30 30 30 30 SOD[J/（U·mL-1）]108.51±32.54 162.25± 36.34①②104.54±42.35 144.54±41.31①MDA[c/（nmol·mL-1）]10.78±2.23 6.41± 2.34①②10.99±3.64 8.55±2.32①IL-6[ρ/（pg·mL-1）]85.32±14.45 66.32± 10.12①②85.32±13.21 72.46±12.34①TNF-α[ρ/（pg·mL-1）]35.82±8.32 28.54± 6.35①②36.41±7.19 30.65±6.54①ET-1[ρ/（pg·mL-1）]191.21±53.94 130.65± 42.21①②189.56±61.21 150.21±36.87①VEGF[ρ/（pg·mL-1）]109.35±39.45 48.65± 32.64①②108.65±41.36 68.94±23.51①

3 讨论

随着现代社会肥胖人群和精神压力的日益增加，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）的发病率呈逐年增高趋势。据报道[3，10]，20 岁以上成人中发病率约为5.10%，且随着年龄增加发病率逐渐升高。OSAHS 患者由于反复发生气道阻塞，会出现慢性间断性缺氧，这种缺氧再氧合产生过多的氧化应激产物如线粒体内活性氧簇（ROS）等，从而引起机体氧化应激状态的改变[11]。而丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）作为能准确反映OSAHS 氧化应激程度的良好指标，在得到治疗后能明显改善[12]。OSAHS 患者具有多种刺激炎症因子增加的因素，如肥胖、反复缺氧及高碳酸血症刺激、免疫损伤等[13]。国内外学者的研究[11，14]均发现，OSAHS患者体内炎症指标白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平均增高，是反映炎症反应的主要指标。氧化应激与炎症反应相互促进，进而损害血管内皮功能[15]，具体机制是内皮细胞不能维持正常能量代谢而加速凋亡，短时间内内皮源性一氧化氮（NO）分泌减少，影响血管收缩舒张功能；久之血管平滑肌增殖，进而促进血管狭窄和重塑，间歇缺氧时体内血管内皮生长因子（VEGF）和内皮素1（ET-1）分泌增加，反映了血管内皮功能障碍[16]。氧化应激及炎症反应在血脂紊乱、血糖代谢等方面起着重要作用，参与代谢综合征发生机制，血管内皮功能障碍参与了心脑血管疾病的发生发展，可见炎症反应、氧化应激、血管内皮功能障碍是参与OSAHS 的重要病理机制。本研究结果显示，半夏厚朴汤能改善SOD、MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 水平（P＜0.05），表明其能改善OSAHS患者的炎症反应、氧化应激和血管内皮功能等病理机制。

OSAHS 中医属于“鼾眠”范畴。隋朝巢元方在《诸病源候论》中首次提出了鼾眠证的病名，指出其病机为“气有不和，则冲击咽喉而作声也。其有肥人眠作声者，但肥人气廊沉厚，迫隘喉间，涩而不利亦作声”。现代医家一般认为本病与痰浊、气滞有关，痰湿阻于气道，妨碍气机，继而气血痹阻，气道气机不利[7]。该理论在中医证候研究中得到了证实，在一项126 例OSAHS 患者的中医证候调查中，常见证型以痰湿阻滞者居多，占32.5%，其次是气滞血瘀夹痰者，占29.4%，可见痰浊、气滞是该病最重要的病机[17]。痰证贯穿整个疾病过程，且病情越重，气滞的病机则越明显[18-19]。半夏厚朴汤出自《金匮要略》，具有行气散结、降逆化痰的功效，主治梅核气。《医宗金鉴·订正金匮要略注》对其方药进行了剖析，认为：“半夏、厚朴、生姜，辛以散结，苦以降逆；茯苓佐半夏，以利饮行涎；紫苏芳香，以宣通郁气，俾气舒涎去，病自愈矣。”方中半夏辛温入肺胃，为治痰湿之要药，故为君药；厚朴苦辛性温，下气除满，助半夏降逆散结，为臣药；生姜辛温散结，茯苓甘淡渗湿，苏叶芳香行气，为佐药。全方辛苦并用，共奏行气散结、降逆化痰之功效，符合OSAHS 痰气交结的病机。本研究结果显示，治疗组的中医证候疗效明显优于对照组（P＜0.05），说明半夏厚朴汤对OSAHS有效。

综上所述，半夏厚朴汤能改善痰气交结型中重度OSAHS 患者炎症反应、氧化应激、血管内皮功能，从而提高临床疗效。但由于时间、经费及伦理学限制，本研究未能观察其远期疗效，也未能深入探讨其对调控通路如NF-кB p65、HIF-1α通路的影响，这些问题有待今后进一步深入研究。