丙酸氟替卡松吸入气雾剂联合ACEI/ARB治疗IgA肾病的临床观察*

袁湘宁，杨敬华，唐家乐，廖中华，罗丽颖，肖湘成，许辉，周巧玲，李晓照

（中南大学湘雅医院 肾内科，湖南 长沙 410008）

IgA 肾病是亚太地区发病率最高的原发性慢性肾小球疾病，其中20%～40%患者在10 ～20年的时间内进展至终末期肾病（end-stage kidney disease,ESRD）[1-3]。IgA 肾病进展至ESRD 的危险因素包括： 蛋白尿、高血压和肾小球滤过率下降[4-8]。2020年改善全球肾脏病预后组织指南推荐： 蛋白尿＞0.5 g/d的IgA 肾病患者均接受血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI） 或 血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blockers,ARB）治疗；对耐受最大剂量ACEI/ARB 治疗3 个月后蛋白尿仍＞1 g/d 的患者，建议使用糖皮质激素治疗[9]。

糖皮质激素治疗常带来较多副作用，如严重感染、高血压、类固醇性糖尿病、骨折等。德国STOPIgAN 试验结果显示，糖皮质激素治疗能在短期内降低尿蛋白，但对估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）没有影响，在激素使用过程中感染等不良事件发生率显著升高[10]。中国TESTING 试验结果显示，全身应用糖皮质激素治疗在减少尿蛋白的基础上能延缓eGFR 下降，降低ESRD 风险，但因为肺孢子菌肺炎等严重感染不良事件提前终止了试验[11]。为避免上述全身应用糖皮质激素带来的副作用，并且基于IgA 肾病黏膜免疫功能障碍这一发病机制，意大利NEFIGAN 试验采用布地奈德靶向作用于回肠末端的淋巴结，调节肠道免疫功能，达到降低IgA 肾病患者尿蛋白、减缓eGFR 下降的效应，并且激素的副作用低于前述2 项大型随机对照临床试验[12]。但随后有学者认为，该研究同样存在部分激素通过发挥全身效应从而改善IgA 肾病[13]。鉴于消化道和呼吸道黏膜免疫功能失调与IgA 肾病的发生、发展密切相关[14-16]，并为减轻激素所导致的全身免疫抑制及降低其副反应，本研究选取局部使用的丙酸氟替卡松吸入气雾剂作用于上呼吸道，观察其联合足量ACEI/ARB治疗IgA 肾病的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月—2018年12月中南大学湘雅医院肾内科经肾活检证实的原发性IgA 肾病患者34 例。纳入标准： ①年龄18 ～55 岁；②经过3 个月患者能够耐受最大剂量ACEI/ARB 治疗后，血压控制在130/80 mmHg 以内，≥2 次测量尿蛋白定量在0.5 ～2.0 g/d；③存在≥Ⅰ°扁桃体肿大。排除标准： ①治疗前1年内应用过激素或其他免疫抑制剂；②妊娠或计划妊娠；③存在急性呼吸道感染。本研究已通过医院伦理委员会伦理批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法

根据SAS 软件生成的随机数字表将患者随机分配到治疗组和对照组，每组17 例。治疗组在原有ACEI/ARB 的基础上给予丙酸氟替卡松吸入气雾剂（法国葛兰素威康制药公司）250μg/次，2 次/d，吸入治疗；对照组继续应用原剂量的ACEI/ARB 治疗。

所有患者随访9 个月，入组后第3、6 和9 个月各随访1 次，收集体重、身高、血压、血肌酐、24 h尿蛋白及尿总蛋白/尿肌酐比值等临床资料。eGFR采用CKD-EPI 公式计算，肾穿刺活检病理结果由具有10年以上肾脏病理阅片经验的病理科医生评定，病理分型采用牛津分型[17]。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计数资料以构成比表示，比较用χ2检验；计量资料均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或重复测量设计的方差分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

所有患者完成9 个月的随访，均纳入最终统计。两组患者基线资料比较，经t或χ2检验，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 丙酸氟替卡松吸入气雾剂对IgA 肾病患者蛋白尿的影响

2.2.1 两组不同时间点的尿总蛋白/尿肌酐比值比较治疗组与对照组0、3、6 和9 个月的尿总蛋白/尿肌酐比值比较，采用重复测量设计的方差分析，结果： ①不同时间点的尿总蛋白/尿肌酐比值无差别（F=2.384，P=0.110）；②治疗组与对照组的尿总蛋白/尿肌酐比值有差别（F=3.584，P=0.042），治疗组低于对照组；③两组的尿总蛋白/尿肌酐比值变化趋势无差别（F=0.540，P=0.468）。见表2。

表2 两组各时间点尿总蛋白/尿肌酐比值比较（n =17，±s）

表2 两组各时间点尿总蛋白/尿肌酐比值比较（n =17，±s）

组别 0 个月 3 个月 6 个月 9 个月治疗组 0.78±0.23 0.72±0.20 0.68±0.30 0.62±0.25对照组 0.74±0.32 0.78±0.30 0.76±0.26 0.77±0.27

2.2.2 两组不同时间点的尿总蛋白/尿肌酐比值变化率比较治疗组与对照组0、3、6 和9 个月的尿总蛋白/尿肌酐比值较基线水平的变化率比较，采用重复测量设计的方差分析，结果： ①不同时间点的尿总蛋白/尿肌酐比值变化率有差别（F=17.512，P=0.000）；②治疗组与对照组的尿总蛋白/尿肌酐比值变化率有差别（F=25.527，P=0.000），治疗组下降幅度大于对照组；③两组尿总蛋白/尿肌酐比值变化率的下降趋势有差别（F=32.842，P=0.000）。见表3。

表3 两组各时间点尿总蛋白/尿肌酐比值变化率比较（n =17，%，±s）

表3 两组各时间点尿总蛋白/尿肌酐比值变化率比较（n =17，%，±s）

组别 0 个月 3 个月 6 个月 9 个月治疗组 0.00±0.00 -7.74±8.81 -12.29±10.42 -20.78±9.56对照组 0.00±0.00 3.24±9.27 2.39±8.58 2.56±8.09

2.3 丙酸氟替卡松吸入气雾剂对IgA 肾病患者肾功能的影响

2.3.1 两组不同时间点的eGFR 比较治疗组与对照组0、3、6 和9 个月的eGFR 比较，采用重复测量设计的方差分析，结果： ①不同时间点的eGFR 无差别（F=0.743，P=0.453）；②治疗组与对照组的eGFR无差别（F=2.427，P=0.109）；③两组eGFR 变化趋势无差别（F=1.665，P=0.206）。见表4。

表4 两组各时间点eGFR 比较[n =17，ml/（min·1.73m2），±s]

表4 两组各时间点eGFR 比较[n =17，ml/（min·1.73m2），±s]

组别 0 个月 3 个月 6 个月 9 个月治疗组 80.47±14.11 80.88±14.32 82.92±16.79 81.25±14.60对照组 77.83±12.34 75.32±13.30 74.10±16.64 73.40±14.39

2.3.2 两组不同时间点的eGFR 变化率比较治疗组与对照组0、3、6 和9 个月eGFR 较基线水平的变化率比较，采用重复测量设计的方差分析，结果： ①不同时间点的eGFR 变化率有差别（F=10.981，P=0.000）；②治疗组与对照组的eGFR 变化率有差别（F=17.984，P=0.000），治疗组下降幅度小于对照组；③两组eGFR 变化率的下降趋势有差别（F=21.056，P=0.000）。见表5。

表5 两组各时间点eGFR 变化率比较（n =17，%，±s）

表5 两组各时间点eGFR 变化率比较（n =17，%，±s）

组别 0 个月 3 个月 6 个月 9 个月治疗组 0.00±0.00 0.29±2.66 1.05±2.93 0.53±3.26对照组 0.00±0.00 -2.92±3.51 -4.34±3.92 -5.95±3.89

2.4 不良反应

患者在每次使用丙酸氟替卡松吸入气雾剂后使用清水漱口，未见明显局部及全身不良反应。

3 讨论

大部分IgA 肾病患者在上呼吸道或消化道感染后出现肉眼血尿和/或尿蛋白增多，提示IgA 肾病的发生、发展与黏膜免疫功能失调密切相关。既往研究报道，反复扁桃体炎发作的IgA 肾病患者，在扁桃体切除后其尿蛋白和血尿得以改善[18-21]。前期研究发现呼吸道合胞病毒感染会加重IgA 肾病小鼠肾脏病变，致炎性的辅助性T 细胞及其释放的炎症因子明显增加[22-23]。上述研究提示，调节上呼吸道黏膜免疫功能对IgA 肾病患者的肾脏预后可能具有一定的保护作用。

丙酸氟替卡松是一种具有强效抗炎活性的合成三氟化糖皮质激素，能对参与炎症反应的淋巴细胞及其释放的炎症介质等发挥抑制作用。体外研究显示，丙氟酸氟替卡松对人糖皮质激素受体的亲和力是地塞米松的18 倍，是布地奈德的3 倍以上[24]。本研究使用丙酸氟替卡松吸入气雾剂联合ACEI/ARB 治疗后，IgA 肾病患者尿蛋白水平较单用ACEI/ARB 治疗降低。越来越多的研究表明，即使IgA 肾病患者蛋白尿水平微量减少，也能延缓eGFR 的下降[11-12，25]。本研究中丙酸氟替卡松吸入气雾剂联合ACEI/ARB 治疗后患者的eGFR 无明显下降，而单用ACEI/ARB 治疗患者eGFR呈下降趋势，两组eGFR 变化率有差异，提示在ACEI/ARB 的基础上使用丙酸氟替卡松吸入气雾剂对延缓IgA 肾病患者eGFR 的下降效果较好。

与其他同类糖皮质激素相比，丙酸氟替卡松胃肠道吸收少且具有显著的肝脏首过效应，吸入后的丙酸氟替卡松经吞咽进入循环系统的剂量几乎为零，系统暴露程度低[26]。本研究表明，丙酸氟替卡松吸入气雾剂治疗后所有患者未出现糖耐量异常、类固醇性糖尿病、血压升高、体重增加、严重感染等不良反应，提示该药对IgA 肾病患者具有较好的安全性和耐受性。

综上所述，丙酸氟替卡松吸入气雾剂联合ACEI/ARB 治疗可有效降低IgA 肾病患者的尿蛋白水平，延缓eGFR 下降，但由于本实验为小样本、单中心研究，随访时间较短且无硬性终点事件发生，因此丙酸氟替卡松吸入气雾剂是否可以改善IgA 肾病的长期肾脏预后尚需进一步研究。