结构接近化合物中简单结构变换的创造性判断与证据适用

崔义文，包宁疆

结构接近化合物中简单结构变换的创造性判断与证据适用

崔义文，包宁疆＊

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心, 北京 100166）

结构接近化合物是药物化合物专利申请常见的保护对象。如何对结构接近化合物的简单结构变换的显而易见性进行充分认定，是对此类专利申请进行创造性判断的关键点。以两个复审决定为例说明，通过多证据多角度的分析说理可以提高此类专利申请的创造性判断的准确性和客观性。

化合物；结构接近；创造性判断；证据

1 引言

医药行业作为一个特殊行业，前期研发投入的成本大、周期长、风险高，能够筛选出的化合物只有万分之几可能成为新药。化合物专利是药物领域重要的核心专利类型。由于全新化合物实体的研发需要巨大的科研投入，因此在化合物专利申请中，将现有技术中相同母体结构上的取代基团或化学键进行简单结构变换所获得结构接近化合物作为保护对象是很常见的化合物专利申请方式[1]。此类专利申请的审查过程中，申请人往往会以该简单结构变换使化合物产生预料不到技术效果为由认为所保护的化合物具备创造性。专利审查指南中对于结构接近化合物的创造性判断有如下规定：结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途，或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高，或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。两种化合物结构上是否接近，与所在的领域有关，审查员应当对不同的领域采用不同的判断标准[2]。可见，如果经简单结构变换后的结构接近化合物产生了预料不到的技术效果，那么所保护的化合物就符合了创造性的要求。但是在审查实践中，也会经常遇到专利申请所保护的结构接近化合物的适应症与现有技术中的化合物相同，并且也并未产生预料不到技术效果的情形。此类专利申请中，申请文件中没有明确记载能够证明所保护的结构接近化合物具有预料不到技术效果的确实证据。对于此类专利申请而言，如果直接将简单结构变换认定为常规选择，未免会有说理不够充分的问题。因此，如何有理有据地对简单结构变换的显而易见性进行认定，是此类专利申请创造性判断的难点。

2 案例分析

下面通过两个复审案例详细说明审查实践过程中，如何对于结构接近化合物的简单结构变换的显而易见性进行认定，使得创造性判断更加准确和客观。

2.1 案例1

案例1：申请号CN200910055544.7，下称申请1。

申请1与对比文件1的化合物结构对比如图1所示。

图1 申请1与对比文件1的化合物结构对比

申请1保护如图1所述取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物（为了直观展示，本文对于图1中申请1的化合物结构进行了改写），其作为镇痛药物。对比文件1公开了如图1所示的同样用于镇痛的化合物。二者结构的主要区别在于权利要求1中基团R1的定义是三氟甲基，而对比文件1中对应基团的定义是氯。可见，申请1所要保护的化合物为典型的结构接近化合物，并且该化合物也没有产生预料不到的技术效果。尽管申请人在答复复审通知书中的意见陈述中认为三氟甲基为强吸电子基团，为苯环的间位定位基团，氯为弱的吸电子基团，为苯环的邻对位定位基团，苯环引入三氟甲基与氯代基团比较，会影响整个分子的电子云分布，进行影响整个分子的性质。但是复审委认为，在新药的研究过程中，用生物电子等排体对先导化合物的结构进行修饰是有效的研究方法，通过合理的应用生物电子等排取代策略，对分子结构的中的某些原子或基团用其外层电子总数相等的原子或基团进行替换，从而产生新的化合物是本领域的常规技术手段。虽然根据生物电子等排原理设计化合物需要通过实验验证活性，但是不能简单以此来否定本领域技术人员可能进行的尝试以及由此获得的成功。由于化合物的活性由其母核结构决定，在母核结构不变的基础上，为了使化合物更容易达到中枢神经系统来起作用，本领域技术人员容易想到使用各种增加分子脂溶性的一价生物电子排体（例如三氟甲基）代替氯对化合物结构进行修饰，替换后的活性也是可以预期的，而且选择三氟甲基也没有产生预料不到的技术效果。

案例1小结：复审委在认定三氟甲基和氯的简单结构变换时，引用了药物设计中的生物电子等排体理论。不仅对于结构变换手段找到了理论依据，并且由于三氟甲基相对于氯具有增加脂溶性的效果，因此对于经变换后化合物的镇痛效果也进行了否定。由案例1可见，对于简单结构变化的显而易见性判断可同时将手段和效果两个方面作为切入点。

2.2 案例2

案例2：申请号CN201380056016.8，下称申请2。

申请2请求保护具有抗癌活性的式I化合物： Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1（I）。其代表性化合物为如图2所示的实施例21化合物。对比文件3公开了同样具有抗癌活性的化合物ON01910.Na。

图2 申请2与对比文件3化合物的结构对比

本申请中的化合物与对比文件3中的化合物的结构区别仅在于化合物结构内部的化学键有所不同，本申请中为单键，对比文件3中为双键。

虽然申请人在意见陈述中强调单键与双键的化学键刚性是不同的，二者与靶位点的空间位置结合状态是不同的。因此，将原抗癌化合物的双键变换为单键很有可能会导致抗癌活性的消失。复审委认为在药物设计学中，双键和单键均为两杂环间的常见连接基团，在本领域公知常识的教导下本领域技术人员出于药物设计中对于结合力、连接基团转动性、生物活性等因素的考虑，有动机地将对比文件3中双键改造为单键，由于连接基团位于分子内部一般不会改变母核的活性，本领域技术人员可预期对比文件3中双键改造为单键后仍保持抗癌活性。而且，对于该单键和双键的简单结构变换的显而易见性判断中还进一步引用了前审查员所引用的另外一篇对比文件4。

对比文件4公开的化合物如图3所示。

图3 对比文件4公开的化合物

对比文件4同样公开了如图3所示的与对比文件3中结构相类似的二芳基磺酰基化合物，并且该化合物中磺酰基和苯环之间的两碳原子的键为单键，这与公知常识的教导一致，因此，对比文件4公开了在二芳基磺酰基化合物中相同位置为单键同样具有抗癌活性的技术启示，在对比文件4公开的技术启示的教导下本领域技术人员有动机将对比文件3中双键改造为单键。况且，没有证据表明对比文件4化合物3在烷烃链上的二丙二酸甲酯基团对于其抗癌活性是必不可少的，本领域技术人员可认为是取代基的常规修饰。此外，本申请说明书中也仅是对于化合物的体外细胞效果进行了评价，并没有记载化合物的体内评价，因此，不能证明本申请的化合物在体内产生了更优的治疗效果。对于合成容易性和异构体优势性方面，对比文件4通过实验证明了单键结构的二芳基磺酰基化合物同样能够产生抗癌活性。因此，在对比文件4的教导下，本领域技术人员容易想到双键结构并不是二芳基磺酰基化合物产生抗癌活性的必要结构。

复审委在对将双键与单键的结构变换的显而易见性评述中，不仅引用了公知常识用于证实双键与单键均是用于连接环结构的常规化学键。而且更重要的是，还引用了前审查员所用的对比文件4作为申请人观点的反向证据，证明了双键并非是同类结构化合物产生抗癌作用所必须的结构单元。在该案例审查中，复审委采用了正反两方面的证据对简单结构变换的显而易见性进行了认定，体现了有理有据的充分说理方式。

3 结论

根据以上对两个复审案例的分析，了解到为了对结构接近化合物的简单结构变换的显而易见性进行充分说理，不仅需要引用相关的公知常识证据，还需要对简单结构变换后的化合物技术效果的可预见性进行判断，甚至还需要对申请人的观点进行反向举证。通过多证据多角度的分析说理，不仅可以使结构接近化合物的创造性判断更加准确客观，同时也可以激励创新主体加强对于药物活性化合物技术效果的深度技术挖掘，提高申请文件的撰写水平，促进专利申请质量的提高。

［1］申俊杰，尹军团.Me-too药创造性的把握与研发策略［J］.河南科技，2016（2）：61-64.

［2］中华人民共和国国家知识产权局.专利审查指南［M］.北京：知识产权出版社，2010.

D923.42

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2020.18.004

2095－6835（2020）18－0009－02

崔义文（1985—），男，硕士，助理研究员，专利审查员，主要从事西药领域的专利审查。包宁疆（1985—），女，硕士，助理研究员，专利审查员，主要从事西药领域的专利审查。

＊包宁疆对本文的贡献等同于第一作者

〔编辑：严丽琴〕