大剂量牛肺泡表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫征的医学价值和经济价值研究

陈 琨，秦华均

(重庆三峡中心医院儿童急诊科，重庆 404000)

新生儿呼吸窘迫征(NRDS)也称为新生儿肺透明膜病，由缺乏肺泡表面活性物质导致肺泡进行性萎缩引起，NRDS患儿多于出生4～12h内出现进行性呼吸困难、发绀、呻吟和吸气三凹征等症状，严重者出现呼吸衰竭。NRDS病情危急，且进展速度快，是导致新生儿死亡的重要原因。早期机械辅助通气和对症治疗基础上，补充肺泡表面活性物质是目前治疗NRDS的有效手段，可有效调节肺泡表面张力，防治肺泡塌陷和改善患儿氧合功能，显著缓解NRDS患儿症状体征和降低病死率。但医学对肺泡表面活性物质治疗NRDS的具体最佳剂量尚无统一定论，临床具体应用存在剂量差异，且关于晚期早产儿(胎龄34～36周)的应用剂量报道较少，同时晚期早产儿的NRDS病情往往相对严重，临床对晚期早产儿NRDS认识不足，习惯上将晚期早产儿与足月儿等同看待，待出现明显NRDS症状时才能确诊和给予小剂量PS治疗，但并无权威证据表明小剂量PS治疗NRDS能最佳获益，因此探讨PS的最佳剂量具有医学价值[1]。同时PS的价格昂贵，市场价格约3800～4000RMB/瓶，探讨PS的最佳剂量对指导PS合理使用、节约PS成本和缩短住院费用等具有经济价值。基于上述研究背景，本研究对90例NRDS开展随机单盲对照试验，重点探讨大剂量(100mg/kg)PS治疗NRDS的医学价值和经济价值，详情如下。

1 资料与方法

1.1临床资料：本研究纳入2017年2月至2019年8月期间在本院新生儿科诊治的90例NRDS患儿，纳入标准：①根据临床和影像学表现，均符合《实用新生儿学》(第4版)[2]中“NRDS”诊断标准；②单胎妊娠，胎龄34～36周；③患儿父母知晓本研究，签署研究知情同意书。排除标准：①胎粪吸入、肺炎等因素引起的呼吸窘迫；②合并先天性心脏病、宫内感染、畸形；③合并颅内出血、肺内出血或休克；④入组前接受过NRDS相关治疗者。根据简单随机分组方法将90例NRDS患儿分为常规组(n=45)和研究组(n=45)，常规组男性26例，女性19例；胎龄34～36周，平均(35.08±0.53)周；出生体重1850～2647g，平均(2308.57±251.92)g；剖宫产分娩38例，阴道分娩7例；出生5min Apgar 0～3分5例，4～7分19例，8～10分21例。研究组男性28例，女性17例；胎龄34～36周，平均(35.10±0.49)周；出生体重1843～2706g，平均(2292.57±250.74)g；剖宫产分娩37例，阴道分娩8例；出生5min Apgar 0～3分4例，4～7分21例，8～10分20例。两组NRDS患儿临床资料比较均无显著差异(P>0.05)，均衡可比性较好。

1.2方法：所有NRDS患儿入院后给予化痰、抗感染、营养支持和维持酸碱平衡等基础治疗，给予持续气道内正压通气(CPAP)治疗，根据心电监护和血气分析结果调整呼吸机参数，维持动脉血氧分压(PaO2)50～80mmHg，脉氧目标为90%～95%。待患儿NRDS症状好转，呼吸平稳，生命体征稳定后撤离CPAP，给予普通氧疗。常规组和研究组分别给予70mg/kg标准剂量和100mg/kg大剂量PS(华润双鹤药业股份有限公司；规格70mg/支)治疗，PS使用方法：用细塑料导管经气管插管注入肺部，总PS剂量分4次，分别采用平卧位、右侧卧位、左侧卧位和半卧位的顺序快速注入，每2次注药间隔15s，每次注药后气囊加压通气1min，使PS均匀分布在肺表面，便于吸收。两组PS注药后4～6h内避免吸痰，密切监测NRDS患儿病情，根据病情需要在间隔12h以上再次使用PS 1～2次，两组住院期均由同组医护人员救治。

1.3研究指标：观察两组NRDS患儿治疗前和治疗后动脉血氧分压(PaO2)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、pH值、呼气末正压(PEEP)、吸入氧浓度(FiO2)、呼吸指数(RI)等变化，组内治疗前后差值均用绝对值表示；记录两组CPAP时间、PS用药次数、并发症发生率、住院时间和医疗费用等指标，其中并发症包括肺出血、肺气漏、呼吸机相关性肺炎和颅内出血等。

2 结 果

2.1两组NRDS患儿PaO2、PaCO2、pH比较：见表1，两组患儿治疗前PaO2、PaCO2、pH比较均无显著差异(P>0.05)，治疗48h后PaO2、pH均明显升高，PaCO2明显下降(P<0.05)；与常规组治疗48h后比较，研究组PaO2、pH均显著较高，PaCO2显著较低(P<0.05)。

表1 两组治疗前后PaO2 PaCO2 PH比较

2.2两组NRDS患儿PEEP、FiO2、RI比较：见表2，两组患儿治疗前CPAP参数FiO2、RI比较均无显著差异(P>0.05)，治疗48h后PEEP明显升高，FiO2、RI均明显下降(P<0.05)；与常规组治疗48h后比较，研究组治疗PEEP显著较高，FiO2、RI显著较低(P<0.05)。

表2 两组治疗前后PEEP FiO2 RI比较

2.3两组NRDS患儿治疗情况比较：见表3，两组患儿NRDS并发症发生率、病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组CPAP时间和PS用药次数均短于或少于常规组(P<0.05)。

表3 两组NRDS相关治疗情况比较

2.4两组患儿住院情况及医疗总费用比较：见表4，研究组患儿住院时间、医疗总费用短于或少于常规组(P<0.05)；与标准剂量70mg/kg PS治疗NRDS比较，大剂量100mg/kg PS治疗可节省约7200元RMB/例。与常规组比较，研究组45例NRDS患儿共节省约32.40万元RMB。

表4 两组住院时间和医疗费用比较

3 讨 论

NRDS的发病机制尚未完全明确，多认为与患儿肺发育不成熟，肺泡表面活性物质(磷脂蛋白混合物)分泌不足有关，表现为肺表面张力增大和肺顺应性下降，同时新生儿呼吸力量较弱，加剧肺换气和通气功能障碍[3]。根据NRDS的发病机制，补充外源性PS成为临床治疗NRDS的主要手段。目前临床使用的肺泡表面活性物质分为动物源性和合成型两类，与合成型比较，动物源性肺泡表面活性物质使用更广，具有缩短机械通气时间和氧疗时间的作用。以往报道[4]指出与标准剂量100mg/kg猪肺泡表面活性物质治疗NRDS比较，大剂量(200mg/kg)在改善NRDS患儿氧合功能和减少药物使用有明显优势，且并不增加副作用。本研究使用的是国产自主研发的牛肺泡表面活性物质(珂立苏)，说明书推荐剂量是40～100mg/kg，临床应用剂量存在较大差异，牛肺泡表面活性物质与猪肺泡表面活性物质的有效成分种类、含量以及制作工艺存在差别，大剂量牛肺泡表面活性物质是否也能取得增益疗效尚需大量研究论证。

本研究NRDS患儿均为晚期早产儿，胎龄34～36周，由于晚期早产儿与足月儿胎龄和体格接近，因此临床中并未严格区分二者，相关诊疗趋同。但事实上晚期早产儿发生NRDS的治疗处理存在诸多缺陷，表现为：①晚期早产儿的呼吸系统代偿能力较好，早期NRDS症状并不明显，直到PS耗尽和出现明显NRDS症状时才易被察觉，使得NRDS诊断时间较晚，且出现NRDS明显症状时，NRDS病情往往较重[5]；②晚期早产儿NRDS的PS使用剂量多参考足月儿，目前临床出于安全性和经济成本考虑，对PS的使用剂量往往比较谨慎，在我国广大中西部地区或基层医疗单位多采用小剂量50mg/kg或标准剂量70mg/kg治疗，但目前关于不同剂量牛肺泡表面活性物质治疗NRDS的报道较少，已有报道结论也存在一定差异[6]。本研究为了临床更合理使用PS，不仅从医学价值角度进行分析，而且从经济价值角度深入探讨，这也是本研究的创新之处。

本研究机采用CPAP行械通气治疗，CPAP作为新型通气模式，不仅能维持肺泡开放，增加肺泡面积和避免肺泡萎缩，降低肺泡表面活性物质的消耗量，改善NRDS患儿的呼吸和通气功能，而且CPAP操作无创，避免破坏NRDS患儿呼吸道[7]。本研究分别采用标准剂量70mg/kg和大剂量100mg/kg PS治疗，结果显示与常规组治疗48h比较，研究组治疗48h后PaO2、pH、PEEP显著较高，PaCO2、FiO2、RI显著较低，说明与标准剂量70mg/kg PS治疗NRDS相比，大剂量100mg/kg PS在改善NRDS患儿血气分析和呼吸机参数方面有明显优势，这与熊丽[8]研究结论相一致。本研究还显示，两组NRDS患儿并发症和病死率接近，但研究组CPAP时间明显缩短，而且基本上大剂量使用1次PS即可取得满意的疗效，见效快，因此研究组PS的使用次数和医疗总费用显著较少，住院时间也明显缩短，提示PS治疗NRDS可能存在明显的量效关系，大剂量100mg/kg PS能缩短机械通气时间和节约PS用量，每例NRDS患儿约节省7200元RMB，促进患儿早日出院和减轻NRDS父母医疗负担，具有较好的经济价值。

综上所述，国产牛肺泡表面活性物质治疗NRDS具有明显的量效关系，对于晚期早破产儿NRDS的PS治疗应尽量给予大剂量100mg/kg治疗，具有显著的医学价值和经济价值。