原发性鼻腔鼻窦腺癌12例临床病理分析

张慧芝，敖 爽，王淑妍，甘咏莉

WHO(2017)头颈部肿瘤分类将鼻腔鼻窦腺癌分为2个亚型，即肠型腺癌(intestinal-type adenocarcinoma, ITAC)和非肠型腺癌(non-intestinal-type adenocarcinoma, non-ITAC)[1]。ITAC在形态及免疫表型上均类似于结肠腺癌，而non-ITAC为非涎腺型的无肠型分化的腺癌，分为低级别和高级别。此类肿瘤少见，文献报道较少，且多为个案报道或小样本分析。本文着重探讨原发性鼻腔鼻窦腺癌的临床表现、病理分型、病理学特征及预后，以期提高临床和病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集浙江省宁波市临床病理诊断中心2011年9月～2019年12月鼻腔鼻窦腺癌12例及患者临床病理资料，并对HE切片进行重新阅片。诊断标准参照WHO(2017)头颈部肿瘤分类标准。患者随访资料通过电话咨询获取。

1.2 方法所有标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，HE染色，制片，光镜观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗CK20、CK7、CDX-2、villin、Syn、p63、Calponin、S-100、TTF-1、DOG1和Ki-67及EnVision试剂盒，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特征12例患者年龄43～84岁，平均65岁，男性7例，女性5例，低级别者多累及鼻腔黏膜，高级别者伴鼻窦、鼻腔的广泛浸润。临床主要表现为鼻塞、鼻出血、流脓涕，持续时间1～6个月。大部分鼻内镜检查见息肉状或乳头状新生物，少数呈虫蚀样或鱼肉样改变。所有患者均行经鼻内镜外科手术切除，其中3例术后辅助放疗，2例术后辅助化疗(表1、2)。

2.2 病理检查眼观：通常表现为息肉状或破碎组织，灰白或灰褐色，质脆；少部分表现为破碎鱼肉状组织。镜检：4例ITAC，其中乳头型2例、结肠型1例、实体型1例；乳头型ITAC，呈乳头状结构，分化好，被覆单层高柱状细胞，核分裂象少见(图1)；结肠型ITAC，呈腺管状、乳头状结构，有时呈筛状，核分裂象多见(图2)；实体型ITAC，分化差，呈实性生长，几乎看不到腺管状结构，核深染，核分裂象易见；均能查见多少不等的潘氏细胞、杯状细胞和神经内分泌细胞。8例non-ITAC，其中低级别4例，高级别4例(表1，2)；低级别non-ITAC主要为均匀的小腺体或腺泡结构，部分呈外生乳头状，背靠背排列，纤维间质少或没有，有时呈筛状或梁状，细胞轻度异型，被覆单层一致的柱状或立方上皮，未见坏死，核分裂象罕见(图3)。高级别non-ITAC显示广泛侵袭性生长，呈实性生长或巢状结构，细胞异型性大，可见少数形成不良的腺腔结构，核分裂象活跃，可见坏死(图4)。免疫表型：4例ITAC中CDX2(图5)均弥漫阳性，2例CK20弥漫阳性、2例CK20部分阳性，2例CK7局灶阳性，villin局部或部分阳性，Syn少数细胞阳性；8例non-ITAC中CK7(图6)均弥漫阳性，2例CK20少数阳性，3例S-100部分阳性，2例DOG1腔缘阳性，CDX2均阴性。所有病例中肌上皮标志物(Calponin、p63)及TTF-1均阴性。Ki-67增殖指数10%～85%。

2.3 随访及预后本组患者随访10～84个月，其中ITAC复发3例，转移2例，死亡2例；non-ITAC复发4例，转移1例，死亡3例(表1，2)。

表1 原发性鼻腔鼻窦肠型腺癌的临床病理学特征及预后

表2 原发性鼻腔鼻窦非肠型腺癌的临床病理学特征及预后

①②③④⑤⑥

3 讨论

ITAC通常表达CK20、CDX2、villin和MUC2，不同程度的表达CK7。最近有研究显示特异AT系列结合蛋白-2(special AT-rich sequence-binding protein-2, SATB-2)在ITAC中均阳性，在non-ITAC中均阴性，是诊断ITAC的标志物[2]。CDX2是肠道器官特异性标志物，但是也有研究显示CDX2在其它鼻腔鼻窦肿瘤中也可能表达，如未分化癌(38%)、鳞状细胞癌(10%)、唾液腺型腺癌(10%)、小细胞癌(1/2)[3]，提示CDX2可能不是肠型分化的可靠指标，诊断ITAC需要多指标联合标记。non-ITAC通常CK7弥漫阳性，偶尔CK20局灶阳性，DOG1、S-100和SOX10多数呈阳性，肠型分化标志物常阴性。non-ITAC偶尔可见鳞状小体[4]，并且鳞状小体异常表达CDX2和β-catenin核阳性，其中2例通过二代测序检测证实有CTNNB1突变，异常表达CDX2者可能会误诊为ITAC。

ITAC和non-ITAC的鉴别非常重要，因为两者的生物学行为和预后不同，并且还需与多种肿瘤鉴别。(1)转移性肠癌：两者CK20、CDX-2、villin和MUC2均阳性，但是CK7阳性提示ITAC。(2)SMARCB1(INI-1)缺失的鼻腔鼻窦癌：大部分呈鼻咽未分化癌或非角化性鳞状细胞癌形态，但是部分有嗜酸细胞或浆细胞样形态，并且伴不同程度的腺样分化(管状和筛状结构)，可见小灶细胞内或腺腔内黏液，文献报道的腺样成分5%～100%不等[5]，与高级别鼻腔鼻窦腺癌形态有重叠。免疫组化标记通常CK7阳性，偶见CK20、CDX2局灶阳性；SMARCB1(INI-1)缺失表达，对鉴别诊断有一定作用。(3)分泌性癌(secretory carcinoma, SC)：常发生于腮腺及口腔小唾液腺，目前国内外文献共有6例发生于鼻腔鼻窦SC的报道[6-9]。SC表达S-100蛋白及Mammaglobin，不表达DOG1，并且有特征性的ETV6-NTRK3基因融合。最近有文献报道鼻腔鼻窦低级别腺癌具有ETV6重排，有3例肿瘤均由温和的柱状和立方状嗜酸细胞组成，核位于基底，呈管状和梁状结构，CK7、DOG1、GCDFP-15和SOX10均阳性，单个或小簇肿瘤细胞S-100蛋白阳性，Mammaglobin阴性，2例证实ETV6-NTRK3基因融合，1例证实有ETV6-RET基因融合，作者临时命名为“伴ETV6-重排的低级别鼻腔鼻窦腺癌”并且认为可能是鼻腔鼻窦一种新易位相关的癌[10-11]。(4)腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma, ACC)：低级别non-ITAC需与ACC鉴别，形态上两者有重叠，且S-100、DOG1、SOX10等浆黏液表型均阳性，CK7可阳性，ACC绝大部分发生于腮腺，少量的发生于口腔的小唾液腺，发生于鼻腔者极其罕见，通常表达Mammaglobin。近年研究显示NR4A3是诊断ACC高度特异性(100%)和敏感性(98%)的标志物[12]。(5)浆黏液性错构瘤(seromucinous hamartoma, SH)：SH和低级别non-ITAC有时鉴别非常困难，两者免疫表型一致，CK7和浆黏液腺标记(S-100、DOG1和SOX10)均阳性，腺体周围肌上皮都缺失，CK20和CDX2均阴性。SH由小而温和的浆黏液腺小管组成，呈小叶状结构，这些小管位于纤维至黏液样间质中，间质通常见慢性炎细胞(淋巴细胞、浆细胞)浸润。浆黏液腺小管通常由单层立方至柱状上皮组成，与正常腺泡相比，大小和形状几乎无变化。SH细胞无异型、无核分裂象。低级别non-ITAC由复杂的背靠背的腺体组成，腺体间纤维间质非常少或无，并且可以有乳头状、簇状、筛状结构，低级别non-ITAC总是能找到浸润的证据。

ITAC总体预后差，主要是因为发生部位解剖结构复杂，难以完整切除。本组4例ITAC有3例复发，1例颈部淋巴结转移，1例远处转移。值得关注的是，1例乳头型ITAC发生复发并且颅内转移，但该患者至今生存(生存时间63个月)。大部分患者行鼻内镜下手术切除，早期低级别患者行单纯手术切除，进展期及高级别患者术后辅助放疗。低级别non-ITAC具有惰性的生物学行为，5年生存率约85%，复发率25%～30%，死亡病例少见，治疗一般以手术切除为主。高级别non-ITAC预后差，3年生存率约20%，患者应行积极治疗。