沙格列汀联合胰岛素治疗1型糖尿病的疗效观察

李巧 朱章志 刘敏 万晓刚 王保华

1型糖尿病(T1DM)患者因胰岛β细胞被破坏导致胰岛素分泌绝对缺乏，而胰岛素替代治疗无法延缓β细胞衰竭进程。T1DM患者胰高血糖素过度分泌使餐后血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高[1-3]，而胰岛素治疗对此改善效果不明显[4]。因此，需要新的药物辅助胰岛素治疗，在不增加低血糖风险的同时更好地控制血糖，减少血糖水平波动[5]。二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4酶活性，增加活性肠促胰素水平，以葡萄糖依赖方式发挥双重降糖作用。近年研究表明，DPP-4抑制剂不仅能减轻自身免疫对T1DM小鼠胰岛β细胞的破坏[6]，还能改善T1DM患者胰岛α细胞功能[7-8]。相关研究还发现DPP-4抑制剂可减轻蛋白尿及高血糖对肾脏内皮细胞的损伤[9-10]。沙格列汀是一种高效DPP-4抑制剂，主要用于治疗2型糖尿病，而治疗T1DM的临床研究较少。本研究旨在评估DPP-4抑制剂在T1DM患者中的临床疗效。

对象与方法

1.对象：2018年1月～2019年5月于我院门诊就诊或住院的T1DM患者55例(包括成人隐匿性自身免疫性糖尿病，LADA)，将其随机分为治疗组(28例)和对照组(27例)，其中治疗组男14例，女14例，年龄14～40岁，平均年龄(20.23±3.17)岁；对照组男13例，女14例，年龄15～42岁，平均年龄(21.62±4.22)岁。两组患者的性别及年龄比较差异均无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。T1DM诊断标准参考WHO(1999年)糖尿病诊断标准及分型体系，糖尿病肾病诊断标准参考2014年《糖尿病肾病防治专家共识》。纳入标准：在饮食及运动控制、胰岛素治疗(每日多次或持续皮下注射胰岛素)的基础上血糖仍控制欠佳(HbA1c>7.0%)、血糖水平波动较大的T1DM患者。排除标准：(1)2型糖尿病；(2)妊娠期及哺乳期女性；(3)合并感染、酮症酸中毒等急性并发症；(4)合并心、脑、肝、肾等严重病变等。再根据尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)及是否伴糖尿病肾病将治疗组和对照组患者进一步分为ACR升高(≥30 mg/g)糖尿病肾病治疗组(15例)和ACR升高糖尿病肾病对照组(12例)。

表1 两组患者入院时一般资料和临床资料比较

表2 两组患者治疗前后血糖相关指标比较

所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般资料和临床资料收集：收集所有患者入院时的一般资料(年龄、性别、糖尿病病程)和临床资料[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血肌酐(SCr)及血尿素氮(BUN)]。

(2)治疗方法：所有患者均给予饮食、运动控制及胰岛素治疗，治疗组患者在此基础上加用沙格列汀(安立泽)5 mg/d治疗3个月。治疗过程中所有患者根据血糖水平调整胰岛素用量。

(3)观察指标：使用持续动态血糖监测系统(CGMS)监测所有患者治疗前及治疗后72 h血糖水平。记录治疗前及治疗后72 h患者平均血糖(MBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖>10.0 mmol/L时间百分率(PT10.0)、血糖<3.9 mmol/L时间百分率(PT3.9)。检测治疗前及治疗后72 h所有患者HbA1c及尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)的变化，比较治疗前及治疗后72 h单日胰岛素用量及BMI变化。

结 果

1.两组患者入院时一般资料和临床资料比较：两组患者性别、年龄、糖尿病病程、SBP、DBP、SCr及BUN水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.两组患者治疗前后血糖相关指标比较：治疗组患者治疗后MBG、MAGE、HbA1c、PT10.0、PT3.9及单日胰岛素用量较同组治疗前明显下降(P<0.05)。对照组患者治疗后BMI、PT3.9及单日胰岛素用量较同组治疗前明显升高(P<0.05)。见表2。

3.两组ACR升高糖尿病肾病患者治疗前后ACR水平比较：ACR升高糖尿病肾病治疗组患者(15例)治疗后ACR较同组治疗前明显下降[(32.47±8.52) mg/g比(56.63±16.23) mg/g,P<0.05]，ACR升高糖尿病肾病对照组患者(12例)治疗后ACR较同组治疗前比较差异无统计学意义[(46.69±10.41) mg/g比(48.33±12.47) mg/g，P>0.05]。

4.治疗组患者治疗期间不良反应发生情况：在予沙格列汀5 mg/d治疗的3个月中，仅有2例患者出现轻度恶心、呕吐、头痛，但均可耐受，3例患者出现轻微低血糖，未出现急性胰腺炎等严重不良反应。

讨 论

T1DM患者胰岛素分泌绝对缺乏，血糖水平波动较大，有效地控制血糖水平，减少血糖波动可明显减少T1DM患者并发症的发生率。

DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在肠道中的表达水平较高。DPP-4可灭活多种生物活性肽，包括胰高血糖素样肽(GLP)-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)。DPP-4抑制剂可以使DPP-4失活，从而提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时还可以抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低血糖水平，且不会导致低血糖及体重增加，对2型糖尿病有较好的临床疗效。目前少量动物实验及临床研究均显示DPP-4抑制剂对T1DM亦有一定的治疗作用[11-12]。但DPP-4抑制剂沙格列汀用于T1DM患者的临床治疗在国内报道较少。

本研究对T1DM患者在胰岛素治疗基础上加用沙格列汀，结果发现治疗前后对照组T1DM患者MBG、PT10.0及HbA1c较同组治疗前稍下降，但差异无统计学意义，可能与治疗过程中胰岛素剂量的增加有关。而治疗组患者MBG、PT10.0、HbA1c及胰岛素用量较同组治疗前明显下降，这与既往DPP-4抑制剂治疗T1DM患者的研究结果一致[13-14]。沙格列汀可能是通过改善胰岛β细胞功能这一途径来实现降低血糖水平[14]，但鉴于大部分T1DM患者β细胞功能衰竭的特点，推测沙格列汀降血糖作用主要与其抑制胰岛α细胞、降低胰高血糖素水平有关。而研究发现，DPP-4抑制剂在低血糖时又可增强胰高血糖素的反调节作用，从而减少血糖波动[15]，因此本研究治疗组患者MAGE及低血糖发生率(PT3.9)均较同组治疗前明显降低，而对照组MAGE较同组治疗前变化不明显，可能是因为胰岛素剂量的增加导致低血糖发生率(PT3.9)明显增加。本研究还对两组ACR≥30 mg/g的糖尿病肾病患者进行了分析，结果发现治疗组糖尿病肾病患者治疗3个月后，ACR较同组治疗前明显下降，这与既往动物实验结论类似[9]，表明沙格列汀可能对T1DM患者肾脏具有一定的保护作用。既往动物实验结果发现，DPP-4抑制剂可减轻T1DM大鼠肾小管间质炎症、肥大和纤维化[16]，也可通过抑制T1DM大鼠肾脏氧化应激产生而阻断肾脏损害[9]。本研究中沙格列汀对T1DM患者肾脏保护的作用主要体现在降低ACR，具体机制尚未明确。既往研究还发现DPP-4抑制剂可以保护T1DM大鼠的细胞内皮功能，预防T1DM大鼠血-视网膜屏障破坏，改善神经和血管并发症等。沙格列汀对T1DM患者更多并发症的影响我们将在以后的研究中进一步明确。

本研究中治疗组患者服用沙格列汀后仅部分出现轻微的恶心、呕吐、头痛等不良反应，未出现明显低血糖、急性胰腺炎等严重不良反应，表明沙格列汀安全性良好。治疗组患者治疗后BMI较同组治疗前无明显变化，表明该药可能不会增加患者体重[17]，可能的作用机制包括减少“防御性进食”、影响餐后脂质和脂蛋白代谢。但BMI的变化也可能与治疗过程中胰岛素剂量的增减有关，因此，沙格列汀对T1DM患者体重的影响有待进一步研究证实。

本研究结果提示，沙格列汀联合胰岛素治疗可以降低T1DM患者的血糖水平，减少胰岛素用量及血糖波动，降低低血糖的发生风险，且可能对糖尿病肾病有一定的治疗作用。这为胰岛素治疗血糖控制不佳、血糖水平波动较大或合并有蛋白尿的T1DM患者提供了一种新的辅助治疗方案。但由于本研究观察时间较短，研究结论可能存在一定的偏倚，因此对于DPP-4抑制剂联合胰岛素治疗T1DM的有效性和安全性还需要大样本、持续更长时间的随机对照临床试验加以证实，而其中涉及的具体分子信号机制也还有待进一步深入探讨。