重度抑郁症睡眠脑电的时空动力学研究

杨 勇，侯 娜，吴 莉

(杭州电子科技大学自动化学院，浙江 杭州 310018)

0 引 言

抑郁症是世界上最常见的疾病之一，重度抑郁症会导致患者过早死亡或者残疾。治疗重度抑郁症的传统药物大多以单胺氧化酶抑制剂或三环、杂环抗抑郁药物为主，这些药物存在耐受性差、副作用多、疗效慢等缺点。艾司西酞普兰是一种高选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，具有耐受性好、副作用少、起效快等优点[1]，已被广泛推荐和使用，但其药理机制尚未完全阐明。相关研究表明，艾司西酞普兰能有效治疗睡眠质量差的抑郁症患者，减轻患者的抑郁症状[2]。睡眠是一个复杂的过程，整个睡眠过程分为不同的睡眠分期，而且睡眠与不同脑区相互作用有关，目前涉及到睡眠分期和脑区层面的相关研究比较少，艾司西酞普兰与睡眠关系的研究也多从时域角度出发。因此，分别从时间和空间维度研究重度抑郁症患者在艾司西酞普兰治疗后脑电信号的动态变化是非常有必要的。

脑电图(Electroencephalogram，EEG)作为一种神经生理学的生物标记物，具有时间分辨率高、易获取和成本低等优点，广泛应用于重度抑郁症、老年痴呆症等精神类疾病患者心理状态的生物医学研究中，频域分析主要是通过提取脑电信号的频谱特征参数来反映脑电信号在各个频段所携带的能量信息，广泛应用于EEG信号的研究[3-5]。本文通过提取脑电信号各个频段的功率谱信息作为抑郁症睡眠状态的判断指标，研究艾司西酞普兰治疗重度抑郁症患者睡眠EEG信号在时间和空间层面的动态变化。

1 脑电信号的采集与处理

1.1 研究对象

研究对象共58例，包括30名重度抑郁症患者和28名健康对照样本。信号采集过程中，由于电极脱落，一半以上重度抑郁症患者数据被剔除；由于睡眠时间不足5.5 h，一半以上健康对照者数据被剔除。因此，本研究最终选取11名重度抑郁症患者和11名健康对照样本。这项研究获得北京大学第六医院伦理委员会的批准，研究对象均签署了书面知情同意书。

重度抑郁症患者均为男性，年龄在22～40岁，无其他精神障碍史或服用抗抑郁药物史。所有患者均来自北京大学第六医院，符合“精神疾病诊断和统计手册”第4版中确定的重度抑郁症的标准。诊断由经验丰富的精神病学家采用结构化临床访谈的方式进行，17项汉密尔顿抑郁量表[6]评分大于等于22分的样本才可纳入本研究。北京大学第六医院专业的评分人员进行了2次汉密尔顿抑郁量表的评分，第1次在服用艾司西酞普兰治疗前，第2次在艾司西酞普兰治疗后的第57天。

健康对照组包括11名身体和精神健康的男性志愿者，年龄在22～38岁。样本纳入的标准包括：(1)没有“精神疾病诊断和统计手册”第4版标准诊断的精神疾病；(2)17项汉密尔顿抑郁量表评分最高得分7分；(3)14项汉密尔顿焦虑量表[7]评分最高得分7分；(4)目前或过去没有慢性身体疾病(如心血管疾病、糖尿病等)；(5)非轮班工人。

1.2 多导睡眠图采集

夜间多导睡眠图的记录包括EEG、眼电图(Electrooculography, EOG)、肌电图(Electromyography, EMG)和心电图(Electrocardiography, ECG)。EEG的采集以对侧乳突为参考电极，采集了6个导联的静息状态下的脑电信号，导联名称分别为：F3，F4，C3，C4，O1，O2。按照10/20标准系统安放头皮电极，电极阻抗<5 kΩ，采样频率为256 Hz。多导睡眠图记录的睡眠参数包括睡眠连续性参数和睡眠结构性参数。睡眠连续性参数包括总睡眠时间、睡眠效率(总睡眠时间/卧床时间×100%)和睡眠潜伏期(从熄灯到第1次出现睡眠2期或者快速眼动睡眠期的时间间隔)。睡眠结构性参数包括每一睡眠阶段的持续时长和每一睡眠阶段占整个睡眠时间的百分比(包括清醒期、快速眼动睡眠期、睡眠1期、睡眠2期和睡眠3期)。

1.3 脑电信号处理

1.3.1 预处理

首先采用MATLAB运行环境中脑电信号工具箱的陷波滤波器去除50 Hz工频信号的干扰，采用带通滤波器对数据进行0.5～30 Hz的滤波。每个样本都有相应的睡眠分期文件，由于样本数据量太大而且有些帧数存在较大的伪迹，本文根据每个样本的睡眠分期文件截取每个睡眠阶段中所有伪迹为0的帧数。

1.3.2 功率谱特征提取

功率谱反映脑电波在每个频带中携带的能量信息。脑电信号按频率分为如下几个频段：δ1(0～2 Hz)、δ2(2～4 Hz)、θ(4～8 Hz)、α(8～13 Hz)、β1(13～20 Hz)和β2(20～30 Hz)。本研究采用快速傅里叶变换(Fast Fourier Transformation，FFT)分析[8]计算各频段的能量信息标注位置和个数，采用3 s不重叠连续窗(汉明窗)进行FFT计算。根据预处理得到的各个睡眠阶段相对应的无伪迹数据，计算不同睡眠阶段能量的平均值。为了减少个体间的差异，将能量占比作为参数指标，能量占比是由各个频段的能量值除以总的能量值得到的。

1.4 统计学分析

本文采用SPSS[9]软件进行统计分析，艾司西酞普兰治疗前后睡眠参数和功率谱参数的差异分析采用配对样本T检验；大脑左右半球功率谱参数的差异分析采用配对样本T检验；重度抑郁症患者和健康对照组睡眠参数和功率谱参数的差异分析采用独立样本T检验；3个脑区(额叶，中央区，枕叶)功率谱参数的差异分析采用单因素方差分析。在SPSS软件中运用以上3种差异分析方法均可得到相应的p值，当p<0.05时说明参数之间存在显著性差异。

2 艾司西酞普兰治疗前后脑电参数的差异性分析

本文从时间和空间两个层面探索重度抑郁症患者艾司西酞普兰治疗前后和健康对照组的脑电信号响应。对于时间层面的动态分析主要包括睡眠参数的差异性分析、整个睡眠过程和不同睡眠阶段能量占比的差异性分析；对于空间层面的动态分析主要包括左右半球和不同脑区之间能量占比的差异性分析。文中的p值均通过统计学方法计算得到。

2.1 睡眠参数的差异性分析

重度抑郁症患者服用艾司西酞普兰治疗前后和健康对照组的睡眠参数比较如表1所示。

表1 重度抑郁症患者服药前后和健康对照组的睡眠参数比较

从表1可以看出：艾司西酞普兰治疗后，患者睡眠潜伏期显著性缩短，说明艾司西酞普兰治疗对患者的入睡有一定的促进作用；睡眠1期明显变短，说明艾司西酞普兰使患者的浅睡眠时期变短，对睡眠质量的改善有促进作用；睡眠2期、睡眠3期和快速眼动睡眠期的睡眠时间和所占比例均有所增加，虽然没有显著性差异，但深睡眠比例增加意味着治疗后睡眠质量得到提高；在睡眠效率和睡眠潜伏期等参数下,治疗后与健康对照组没有表现出显著性差异，说明治疗后的睡眠质量与健康对照组的差异很小，甚至接近健康对照组的睡眠水平。

2.2 整个睡眠过程中能量占比的差异性分析

整个睡眠过程中，重度抑郁症患者服用艾司西酞普兰治疗前后和健康对照组的各个频段能量占比如图1所示。由图1(a)可以看出：艾司西酞普兰治疗后，δ1频段的能量占比与治疗前相比显著增加(p=0.028)。由图1(b)可以看出：重度抑郁症患者β2频段的能量占比在治疗前显著高于对照组(p=0.045)，并且在治疗后显著下降至对照组的水平(p=0.045)。除此之外，重度抑郁症患者治疗后在其他频段也有一定程度的改善，但无显著性差异。

“*”——治疗后与对照组的差异；“”——治疗后与治疗前的差异。

2.3 不同睡眠阶段能量占比的差异性分析

不同睡眠阶段，艾司西酞普兰治疗前后和健康对照组的各个频段能量占比如图2所示。从图2(a)可以看出：艾司西酞普兰治疗后δ1频段能量占比的值在睡眠1期(p=0.049)、睡眠2期(p=0.015)和快速眼动睡眠期(p=0.024)与治疗前相比显著增加。从图2(b)可以看出：治疗后β2频段能量占比的值在快速眼动睡眠期治疗前相比显著性降低(p=0.011)。除此之外，其余频段在不同睡眠阶段也表现出不同，但不具有显著性差异。

综上，通过对比整个睡眠过程和不同睡眠阶段的能量占比可以发现：艾司西酞普兰治疗后δ1频段的能量占比升高，β2频段的能量占比降低。文献[10-11]的研究表明，δ1频段经常出现在警觉性下降和睡眠减少的阶段，β2频段反映一种行为唤醒和注意力集中的过程。这说明δ1频段能量占比的增加和β2频段能量占比的减少可能与睡眠质量的改善有关。

2.4 艾司西酞普兰治疗前后左右半球能量占比的差异性分析

不同睡眠阶段，艾司西酞普兰治疗前后各个频段左右半球能量占比如图3所示。从图3(a)可以看出：艾司西酞普兰治疗前，左右半球能量占比在各个睡眠阶段均无显著性差异，艾司西酞普兰治疗后，睡眠2期右半球δ1频段的能量占比与左半球相比显著增加(p=0.030)。艾司西酞普兰反应者δ频段右侧化与重度抑郁症患者右半球慢波活动增加的报告相吻合。因此，δ频段能量占比在左右半球表现出的不对称现象说明重度抑郁症患者对艾司西酞普兰的反应是良好的。从图3(b)可以看出：艾司西酞普兰治疗前，左右半球能量占比在各个睡眠阶段均无显著性差异，艾司西酞普兰治疗后，睡眠1期左半球θ频段的能量占比显著高于右半球(p=0.017)。由于θ频段与前扣带回皮质之间的联系，θ频段能量占比的不对称性与更好的抗抑郁效果有关。从图3(c)可以看出：艾司西酞普兰治疗前，左右半球能量占比在各个睡眠阶段均无显著性差异，艾司西酞普兰治疗后，快速眼动睡眠期右半球β2频段的能量占比显著低于左半球(p=0.045)。β频段与皮质醇分泌有关，下丘脑-垂体-肾上腺功能增强与高频脑活动之间存在机制联系，因此，艾司西酞普兰治疗后重度抑郁症患者β不对称的变化说明抗抑郁药引起了觉醒的变化。

2.5 艾司西酞普兰治疗前后不同脑区能量占比的差异性分析

不同睡眠阶段，艾司西酞普兰治疗前后各个频段3个脑区的能量占比如表2所示。从表2可以看出：艾司西酞普兰治疗前，3个脑区的能量占比无显著差异，艾司西酞普兰治疗后，在睡眠1期、睡眠2期和快速眼动睡眠期，δ1频段在额叶皮层的能量占比与中央区和枕叶相比具有显著差异；在睡眠1期，β2频段在额叶的能量占比出现显著性降低的现象，说明艾司西酞普兰治疗后额叶皮层脑电信号的反应比其他2个脑区更强烈。额叶皮层的强烈反应与文献[12]得出的额叶皮层参与情绪调节作用的结论相吻合，因此，额叶皮层的强烈反应说明艾司西酞普兰对重度抑郁症患者治疗有较好的反应。

表2 不同睡眠阶段，艾司西酞普兰治疗前后各频段3个脑区的能量占比

3 结束语

本文研究了艾司西酞普兰治疗重度抑郁症患者前后睡眠脑电信号的时空动力学变化。研究发现：重度抑郁症患者服用艾司西酞普兰治疗后，睡眠质量得到提高。本文研究为全面了解艾司西酞普兰治疗重度抑郁症的药理机制提供理论依据，但是，本文研究中的样本量过小，未来将采集更多的样本进行相关研究。