CTP评估肺癌病理参数及放化疗前后临床疗效的研究

周 洁， 胡春峰

(1.徐州医科大学附属医院， 江苏 徐州 221000； 2. 宿迁市钟吾医院， 江苏 宿迁 223800)

肺癌是我国目前死亡率最高的癌症，放疗、化疗和靶向治疗的发展使肺癌患者的生存率得到极大提高，但是发病率依然居高不下，近10年我国肺癌的发病率增加近54%[1]。对于肺癌治疗效果的评估，传统的方法是采用CT扫描的方式对肺癌病灶进行扫描诊断，根据肿瘤组织大小的变化评估治疗效果[2]。但是肿瘤细胞死亡所形成的的瘢痕组织和水肿会对CT诊断结果的准确性造成严重影响，导致肺癌患者的过度治疗[3]。随着CT技术的不断发展，CT灌注(CT perfusion, CTP)技术因具有高分辨率、操作简便等优点，已经成为医学诊断的研究热点，在胶质瘤、胃癌和食管癌等癌症的诊断中应用十分广泛[4]。CTP技术原理包括放射性示踪剂稀释原理及中心容积定律，在此基础上通过去卷积算法计算相应的血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)、对比剂到达峰值时间(time to peak, TTP)和表面通透性(permeability surface, PS)，根据这4项参数对血流特点和组织器官的灌注状态进行评估，最终反映相应组织器官的生理结构变化[5]。CTP在肺癌诊断中的应用较少，主要是由于CTP参数与肺癌病理参数及放化疗疗效之间的联系目前仍不明确，因此，本研究对在我院接受放化疗治疗的肺癌患者进行CTP检查，探究CTP在评估肺癌病理参数及放化疗前后临床疗效中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年2月～2018年2月在我院接受放化疗治疗的152例肺癌患者作为研究对象，其中，男性92例、女性60例。患者年龄分布在38～75岁，平均(57.38±13.42)岁。152例患者中，鳞癌65例、腺癌58例、小细胞肺癌29例。治疗后，缓解患者114例，未缓解患者38例。纳入标准：肺癌处于中晚期，肺癌大小在3 cm以上；患者经病理学诊断确诊为肺癌;患者入院前未接受过放化疗治疗，且患者符合放疗的适应症；放化疗治疗前后均接受CT检查。排除标准：并发有其它类型肿瘤；伴有阻塞性肺炎或者阻塞性肺不张，存在严重肝肾功能障碍；患者存在精神障碍，对治疗的依从性较差；患者未完成相应的治疗方案。本研究开展前均与患者签署知情同意书，并经院伦理委员会同意。

1.2 CTP方法

入组的肺癌患者在放化疗前及放化疗3周后均进行一次CTP扫描。CTP方案：首先对肺癌患者采用CT平扫，扫描参数为200 mA，120 kV，重建层厚为4～6 mm，扫描范围为胸廓入口到床层肋膈角平面。根据平扫的结果选择肺癌病灶作为CTP的中心层面，对选定好的肺癌病灶进行连续动态扫描，并需覆盖肺门水平上下范围内的肺癌病灶。固定床位置，动态容积扫描在40 s之内完成。灌注扫描：采用双筒高压注射器，注射碘普罗胺(370 mgI/mL)50 mL，随后以相同速率注射生理盐水20 mL，经肘前静脉注射，注射流速5 mL/s，屏气2 s后启动动态容积扫描，容积总数为15，时间间隔为2 s，30 s内完成灌注扫描，屏气总时间为30 s。CT动态容积扫描结束后，采集图像数据并进行图像重建。

1.3 放化疗方案

Ⅲ期和Ⅳ期小细胞肺癌患者采用放化疗联合治疗方案，在放化疗治疗同时结合阿法替尼、奥西替尼等靶向治疗药物进行治疗。化疗方案均采用奈达铂联合多西他塞进行。多西他赛注射液75 mg/m2用生理盐水200 mL稀释，静脉滴注50～60 min，使用多西他赛注射液前需要连续口服地塞米松3天，8 mg/次，每隔12 h服用一次。奈达铂75 mg/m2用生理盐水500 mL稀释，静脉滴注，并在输注奈达铂后至少输液1000 mL。每21天为一个周期，每例化疗2个周期后复查评估，治疗四周之后评价疗效。

1.4 放化疗疗效评价

疗效评价标准采用实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，分为：(1)完全缓解：无新的肺癌病灶形成，无肺癌相关临床症状出现；(2)部分缓解：肺癌患者病情稳定而无进展，没有新的肺癌病灶产生；(3)疾病进展：病灶的最大径较原肿瘤增大30%以上，能够观察到肺癌相关临床症状。将完全缓解和部分缓解的肺癌患者纳入缓解组，而疾病进展的肺癌患者则纳入未缓解组。

1.5 统计学分析

使用SPSS 20.0软件对临床数据进行统计学分析，计量资料以(平均值±标准差)表示，组间的显著性比较采用t检验。而放化疗治疗前后的比较采用配对样本t检验，不同病理类型之间的比较，以及各参数的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)比较，采用单因素方差分析，P<0.05为数据间具有显著性差异。

2 结果

2.1 不同病理类型肺癌的CTP参数比较

小细胞肺癌的BF、BV、TTP和PS值高于鳞癌和腺癌，且腺癌的BF、BV、TTP和PS值高于鳞癌，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 不同病理类型肺癌的CTP参数比较

2.2 不同肿瘤大小肺癌的CTP参数比较

肿瘤体积≥40 cm3的肺癌BF、BV、TTP和PS值高于体积<40 cm3的肺癌，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

2.3 放化疗前后的CTP参数比较

放化疗前的BF、BV、TTP和PS值高于放化疗后，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表3。放化疗前后患者肺部伪彩图见图1。

图1 患者男，53岁，左肺下叶内基地段结节，边缘见分叶毛刺，内密度不均。病理确诊：左肺下叶腺癌。化疗后病灶较前稍有减小，灌注参数BV、BF也较前降低。a、b、c为化疗前BV、BF和TTP伪彩图，BF 49.35 mL/100 mL/min、BV 9.55 mL/100 mL、TTP 32.75 s、PS 19.87 mL/100 mL/min；d、e、f为化疗后BV、BF和TTP伪彩图，BF 45.31 mL/100 mL/min，BV 7.47 mL/100 mL，TTP 28.02 s, PS 17.67 mL/100 mL/min

表3 放化疗前后的CTP参数比较

2.4 缓解组与未缓解组的CTP参数比较

未缓解组的BF、BV、TTP和PS值高于缓解组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 缓解组与未缓解组的CTP参数比较

2.5 CTP参数评估放化疗疗效的ROC曲线比较

BF、BV、TTP、PS评估放化疗疗效的AUC分别为0.754、0.655、0.721、0.670，组间差异具有统计学意义(F=7.893，P<0.05)。ROC曲线见图2。

图2 CTP参数(BF、BV、TTP、PS)评估放化疗疗效的ROC曲线

3 讨论

目前肺癌的治疗方法众多，主要包括放疗、化疗、靶向药物治疗、手术治疗和中医治疗等，但是却缺乏准确有效的治疗效果评估手段[6]。随着CT技术的不断发展，CTP技术在肿瘤学的心脑血管疾病诊断中的应用逐渐得到普及。CTP技术能够检测组织器官中血流灌注的改变，以此区分肿瘤组织和正常组织[7]。研究报道显示CTP参数与肿瘤病理参数之间存在密切联系，同时能够反映肿瘤治疗的临床效果。肿瘤的大小、病理分型和病理分期上均有研究报道显示与CTP参数相关[8,9]，提示CTP在肿瘤诊断中的重要价值。近年来CTP逐渐被应用于肺癌的诊断当中，但是对于各项CTP参数与肺癌病理参数及放化疗疗效之间的相关性仍然需要深入探讨。

本研究发现小细胞肺癌的各项CTP参数明显高于非小细胞肺癌，其中以BF的组间差异最为明显。BV反映了局部组织器官血管中的血流量。研究报道显示恶性程度更高的肿瘤往往对氧的需求更大[10]，因此,小细胞肺癌的BV值明显高于非小细胞肺癌主要是由于小细胞肺癌的恶性程度更高，需要增加肿瘤组织附近的血流量以促进肿瘤组织的氧供应。 CTP技术通过放射性示踪剂对血流灌注情况进行检测，能够反映肺癌患者体内的血流信号。研究报道显示,相较非小细胞肺癌患者，小细胞肺癌患者体内能够检测到丰富的肿瘤血管信号[11]，表明肿瘤血管的丰富度与肺癌的恶性程度之间存在密切联系。肺癌的发生发展过程中肿瘤血管新生起到重要作用，肺癌细胞的增殖和转移均离不开肿瘤血管。研究结果表明CTP有助于评估肺癌患者的病理类型[12]。本研究发现肿瘤组织较大的肺癌患者CTP参数更大，实验结果表明肿瘤组织的大小与CTP参数存在一定联系，并且BF的差异最为显著。有研究发现在肺癌组织增大过程中，肿瘤组织中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平提高，导致肿瘤血管的大量形成[13]。在肺癌发展过程中,肺癌对营养物质的需求增加，并诱导肿瘤组织中VEGF的表达，进而导致肿瘤血管的大量形成，进一步加剧肺癌的发展。同时，BF参数能够反映血流量的变化。肺癌组织增大的同时，肿瘤血管在VEGF的刺激作用下不断增粗，导致血流量增加。放化疗治疗后肺癌患者的CTP参数明显降低，表明CTP参数能够反映放化疗治疗的临床效果。研究显示,放化疗治疗会抑制肿瘤细胞合成血管生成因子[14,15],因此在肺癌患者接受放化疗治疗后，肺癌细胞分泌合成的血管生成因子大量减少，肿瘤新生血管的生成受到抑制，使得CTP相应的血流灌注参数都会有一定下降。本研究发现未缓解组肺癌患者的CTP参数明显高于缓解组。CTP能够反应肺癌患者体内的血流灌注信号，而研究报道显示与未缓解患者相比，肺癌缓解患者体内的肿瘤血管明显减少，并且肿瘤血管的丰富度与肺癌患者的不良预后密切相关[16]。因此在病情缓解的肺癌患者体内由于其肿瘤血管的减少，其对应的血流灌注信号也会下降，进而导致CTP参数值下降。在各项CTP参数中，评估放化疗疗效较好的指标为BF和TTP，BF反映了血流量的变化，而TTP反映的是对比剂从出现至到达峰值所经过的时间。其次为PS参数，PS参数显示对比剂从毛细血管内皮进入到细胞间隙的传递速率，反映了毛细血管的通透性，肺部是毛细血管分布较为丰富的组织区域，毛细血管的大量分布有利于肺泡与外部环境进行空气交换。肺癌组织的毛细血管通透性增加，以此满足肺癌细胞对氧气的需求，研究结果表明PS也能较好评价放化疗疗效。

综上所述，CTP参数与肺癌的病理类型、肿瘤大小之间存在联系，并且放化疗治疗后肺癌患者的CTP参数值均有所下降，病情缓解的肺癌患者其CTP参数值也有所下降。