妊娠早期血浆内脂素在妊娠期糖尿病的应用价值研究①

黄 勇，严 琦，黄永芳

(上海市虹口区江湾医院妇产科，上海 200434)

近年来，随着饮食结构变化、社会经济发展及二胎政策开放，妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus，GDM)发生率越来越来高，对母婴的生命安全造成威胁[1]。GDM的孕妇可出现妊娠期高血压、酮症酸中毒、感染，流产等风险，胎儿可能发生巨大儿、畸形、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征等并发症[2]。对妊娠期糖尿病早期诊断及孕期血糖控制 ,可以使母儿并发症发生率得到一定程度下降，改善GDM患者的发展和预后[3]。但国内外关于GDM的诊断均从妊娠24周开始，而且部分患者在妊娠24周前无明显血糖升高现象及症状，单独进行血糖指标检测容易漏诊。所以在妊娠早期寻找一个GDM发病的预测因子具有重要的指导意义。有学者认为采取糖化血红蛋白随机检验对GDM的早期筛查具有明显优越性[4]，但短期内血糖异常的孕妇有时无法通过糖化血红蛋白来筛查。本文就早孕期血浆内脂素(visfatin)水平与GDM孕妇相关血糖指标之间进行分析，探讨血浆内脂素对妊娠期糖尿病早期发病风险预测的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017-01～2018-06在我院产科门诊定期孕期检查的孕妇215例。病例入选标准:(1)自然受孕的单胎妊娠。(2)年龄18～40岁。(3)临床资料完整者。病例排除病例标准：(1)多胎妊娠。(2)急性炎症期。(3)孕前既往有心血管疾病、糖尿病、哮喘等慢性疾病者。(4)尚未得到控制的内分泌代谢疾病的患者。(5)吸毒或酗酒 。所有研究对象经医院伦理委员会研究允许，签署知情同意书。在妊娠中期(24～26周)行75g口服萄糖耐量试验，根据结果分为GDM组(n=32例)和正常妊娠组(n=183例)，两组在年龄、孕前BMI、胎产次、观察孕周等方面均无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 一般临床资料比较

1.2 GDM诊断标准

于孕24～26周时进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT) ，GDM诊断参照2011年ADA标准，即空腹血糖≥5.1mmol/L，1h血糖≥10.0mmol/L，2h血糖≥8.5mmol/L。三项结果中有一项达到或超过正常值即可诊断为GDM。

1.3 标本采集方法

分别检测妊娠早期(10～12周)及妊娠中期(24～26周)孕妇的血浆内脂素水平，空腹血糖，空腹胰岛素。在清晨抽取空腹静脉血10mL，以3500r/min离心10min后提取血清，放置于-20℃冰箱保存。测定血浆内脂素浓度采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒为美国酶联生物有限公司产品。稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，公式：HOMA-IR=FPGxFins/22.5

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 在妊娠早期及中期时GDM组及正常妊娠组血浆内脂素水平比较分析

妊娠早期(10～12w)GDM组血浆内脂素的表达高于正常妊娠组，有统计学差异(P<0.01)，妊娠中期(24～26w)GDM组血浆内脂素的表达也高于正常妊娠组，有统计学差异(P<0.01),见表2。

表2 妊娠早中期两组血浆内脂素

2.2 妊娠中期GDM发病危险因素分析

通过多元 Logistic回归分析发现，调整年龄、BMI等混杂因素后，妊娠早期血浆内脂素在机体的高表达是妊娠中期GDM发病的危险因素[OR=1.402 95%CI(1.190～1.652)，P<0.01]。

2.3 GDM组妊娠早期血浆内脂素与胰岛素抵抗相关性分析

妊娠早期血浆内脂素水平与妊娠早期的HOMA-IR无相关性(r=0.108，P>0.05)，妊娠早期的血浆内脂素水平与妊娠中期的HOMA-IR呈正相关(r=0.294,P<0.01)。见表3。

表3 GDM组妊娠早期血浆内脂素与胰岛素抵抗相关性

3 讨论

妊娠糖尿病其发病机制复杂,与其发病有关的相关因素有：胰岛素抵抗、慢性炎症、及自身免疫遗传因素等。妊娠期胰岛素抵抗的增加以及潜在的胰岛β细胞功能不够可能是GDM发生的主要机制。但在近期一些研究发现，脂肪组织具有重要的内分泌功能，能分泌大量细胞因子，其中内脂素在糖尿病的发病中起重要作用[5]。内脂素是2005年由Fukuhara等发现的一种由内脏脂肪组织分泌的肽类激素，具有类似胰岛素的作用[6]，它通过与不同部位的胰岛素受体结合来发挥胰岛素模拟活性[7]。它也可通过调节B细胞功能和氧化应激相关的基因、炎症反应和昼夜节律影响葡萄糖的体内平衡[8]。因此内脂素可能是在机体糖及脂肪等代谢中发挥重要作用的脂肪因子[9]。

血浆内脂素水平在妊娠期糖尿病孕妇中的变化是有争议的。Chan，Haider[10，11]等认为血浆内脂素水平在GDM中患者低于正常妊娠妇女。Ferreira AF[6]，李湘霞[12]等研究显示，血浆内脂素水平在GDM 患者中显著高于正常的妊娠妇女。这些不同结果的产生可能受样本量的大小，取样时间不同，种族不同及诊断标准不统一等因素影响。另外，有研究表明在胎盘，羊水中也有高表达[13],故其在血浆浓度的变化与孕周有密切相关。本研究通过采用最新的GDM诊断标准，进一步扩大样本量，并且将妊娠不同时期血浆内脂素进行分组对比分析。研究显示，分别比较早期妊娠及中期妊娠中两组血浆内脂素，GDM组中的血浆内脂素表达均明显高于正常妊娠组，有统计学差(P<0.01)。与Ferreira AF,李湘霞等研究一致。脂肪细胞分泌的内脂素可以受血糖的影响[14]。在GDM患者中，血浆内脂素升高可能是一种机体补偿机制，它具有胰岛素模拟作用，可以改善受损胰岛素功能[15]。

孕期血浆内脂素水平与糖耐受异常状态有关,血浆内脂素水平可反映其严重程度[16]。Akturk M等[17]曾调查GDM妇女内脂素浓度与其他有关血糖参数之间关系,研究发现妊娠期糖尿病是决定内脏脂肪素浓度的唯一显著因素。预测妊娠中期胰岛素抵抗时，在妊娠早期测量内脏脂肪素优于各种人体测量，包括髋围和皮褶厚度，以及血清瘦素、脂联素和炎症分子水平[18]。Ferreira[19]等人发现GDM的妇女在妊娠早期(11～13W)时，血浆内脂素水平升高，认为血浆内脂素可能是早期筛查GDM的潜在生物标记物。本研究通过多元 Logistic回归分析发现，调整年龄、BMI等混杂因素后，发现妊娠早期内脂素的高表达是妊娠中期GDM发病的危险因素[OR=1.402 95%CI(1.190～1.652)]，与先前一致。本研究还显示妊娠早期的血浆内脂素水平与妊娠中期的HOMA-IR呈正相关(r=0.294，P<0.01)。因此推测，妊娠早期血浆内脂素可能在一定程度上可以反映母体在高糖环境下，靶组织生物合成失调的程度。妊娠早期血浆内脂素水平对妊娠中期GDM发病具有一定的预测价值。

综上所述，在妊娠早中期，妊娠期糖尿病孕妇血浆内脂素高于正常孕妇。妊娠早期高表达的血浆内脂素是妊娠中期GDM发病的危险因素，与妊娠中期的HOMA-IR呈正相关。可以认为，妊娠早期血浆内脂素水平对GDM发病预测中具有一定应用价值，可再进一步扩大样本量进行深入研究。