IL-6与糖尿病并发抑郁症相关性研究①

杨 威，王丹丹，贾琳琳

(佳木斯大学基础医学院，黑龙江 佳木斯 154007)

糖尿病并发抑郁症(DD) 是继发于糖尿病(DM)的高危害性疾病，自杀风险约为普通人的8倍, 我国DM合并DD的临床发病率为30%～46.5%[1]。有研究表明细胞因子IL-6能使下丘脑分泌的肾上腺激素释放激素(CRH) 活性增高，导致下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)过度激活产生抑郁症状，激活的HPA轴通过升高血清皮质醇水平促进脂肪降解、糖原异生、减少葡萄糖摄取、消弱胰岛素的作用、造成或加重组织胰岛素抵抗，使糖代谢紊乱难以控制[2,3]。由此可见，IL-6既参与糖尿病的发生发展，也与抑郁行为的产生密切相关。本课题通过探讨DD大鼠抑郁行为与血清IL-6水平相关性及可能机制，以期为临床DD的治疗提供新的思路。

1 材料与方法

1.1 动物分组及模型制备

清洁级Wistar大鼠48只(佳木斯大学实验动物中心提供)进行适应性喂养3d后随机分为4组：正常对照组(Ctr)、抑郁症模型组(CMS)、糖尿病模型组(DM)、糖尿病合并抑郁症组(DM+CMS)。通过高脂高糖饮食40d后，按照30mg/kg一次性尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)，7d后尾静脉取血测空腹血糖，以空腹血糖≥7.8mmol/L判定为糖尿病模型。继续给予糖尿病模型动物28d慢性应激刺激建立糖尿病并发抑郁症动物模型：4℃冰水浴5min，45℃热刺激5min，倾笼45℃24h，噪声8h，昼夜颠倒24h，夹尾1min，每天采用一种刺激，同种刺激不连续出现[2,3]。

1.2 主要药物、试剂和仪器STZ

北京索莱宝公司(批号1122F031)；ELISA试剂盒购自武汉博士德生物有限公司；Open-field敞箱：美国产；血糖仪等。

1.3 行为学检测

旷场试验在安静、避光的环境进行，将大鼠放置于行为测试箱内，利用同步录像装置观察和记录其5min内总移动距离、移动速度[4]。

1.4 血糖和血清胰岛素检测

血糖仪检测实验期间大鼠静脉全血血糖值；实验结束后内眦静脉取血离心，应用葡糖糖氧化酶法测大鼠空腹血糖值；放射免疫法检测大鼠空腹血清胰岛素值。

1.5 ELISA检测

各组大鼠血清IL-6水平检测严格按照ELISA 试剂盒说明书进行。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 旷场试验结果和血清IL-6水平的关系

结果表明，与正常对照组相比，其余三组大鼠5min内总移动距离、移动速度均低于正常，差异有统计学意义；DM+CMS组和CMS组5min内总移动距离、移动速度虽低于DM组，但差异无统计学意义。正常对照组大鼠血清IL-6 水平明显低于其余三组，差异具有统计学意义；血清IL-6水平随着大鼠5min内总移动距离和移动速度减少而增加，与对照组相比差异明显，表明血清IL-6水平与抑郁程度有相关性，见表1。

表1 各组大鼠5min内总移动距离、移动速度和血清 IL-6 水平

2.2 血糖和血清胰岛素检测

DM组和DM+CMS组大鼠血糖水平明显高于正常对照组和CMS组，而血清胰岛素水平明显降低，差异有统计学意义。见表2。

表2 各组大鼠血糖、血清胰岛素水平检测

3 讨论

糖尿病与抑郁症可互为因果，糖尿病可大几率诱发抑郁症，而抑郁症的发生可导致患者治疗配合程度下降、血糖控制不佳从而降低糖尿病的治疗效果。糖尿病合并抑郁症发病机制不明，近年研究发现细胞因子作为体内重要的调节因子参与了糖尿病及抑郁症的发病进程[5,6]。细胞因子是由淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞分泌的调节免疫应答的信号分子，免疫激活产生的细胞因子可影响机体许多功能，包括神经递质代谢、神经内分泌、神经可塑性以及与行为改变有关的信息处理加工过程等。同时炎症或免疫因素也是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭最终导致糖尿病的重要原因，大量的免疫炎症介质造成或加重组织胰岛素抵抗和糖代谢紊乱[7,8]，因此临床上有望通过检测相关的炎性因子或其相应受体的表达水平了解DD的发生及发展进程。

IL-6作为一种多组织表达的多功能因子，不仅参与体内的炎症反应，如促进和活化T细胞、刺激B细胞分化和免疫球蛋白分泌等，还可调节体重、造血功能和新陈代谢[9,10]。如前所述IL-6等细胞因子水平增加可导致HPA轴功能紊乱，此外IL-6 还可通过促进血管紧张素原的合成诱导多种炎症因子的释放，进一步刺激中性粒细胞释放IL-6，形成正反馈循环[11,12]。还有研究证实 IL-6介导的炎症反应是糖尿病足发生、发展的独立危险因素[13,14]。本实验结果表明，DD大鼠血清IL-6 水平高于正常对照组，差异具有统计学意义，并与抑郁症指标5min内总移动距离、移动速度密切相关，糖尿病组和抑郁症组大鼠血清IL-6水平也明显高于正常对照组。因此我们推测IL-6参与了DD的发生进程，在糖尿病患者中监测IL-6 水平有助于判断病情进展和指导治疗，对减少DD的发病率具有重要意义。