右美托咪定不同配伍镇痛对腹腔镜结直肠癌手术ASA Ⅲ级患者术后谵妄与胆碱酯酶的影响

崔修德，王 宁，刘 鹏，荊凤娥，李秀娜，陈学良，刘有才，乔超锋，靳 磊，靳 斌

(1.河南理工大学第一附属医院，焦作市第二人民医院麻醉科，河南 焦作，454000；2.河南理工大学第一附属医院，焦作市第二人民医院普通外科；3.山东大学齐鲁医院普通外科)

结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤，发病率居胃肠道肿瘤第二位。腹腔镜手术切除肿瘤在临床根治结直肠癌方面具有很大优势[1]，然而术后疼痛是结直肠癌根治术面临的共同问题，采取及时、有效、充分的术后镇痛尤为重要。术后谵妄(postoperative delirium，POD)是严重的术后并发症，多发生于老年患者。出现谵妄的患者术后活动延迟，住院时间延长，严重并发症发生率高，出院后需长期监护与康复治疗，但目前未得到临床应有的重视。中枢胆碱能功能减退被认为是其发病机制之一。本研究拟观察右美托咪定分别配伍舒芬太尼、地佐辛、布托啡诺镇痛对行腹腔镜结直肠癌根治术的ASA Ⅲ级患者POD发生率与胆碱酯酶活性的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2018年9月至2019年11月在我院行腹腔镜结直肠癌手术的240例患者参加这项前瞻、随机、双盲、对照临床研究。纳入标准：(1)ASA分级Ⅲ级；(2)60～80岁；(3)性别不限。排除标准：(1)精神疾病服用精神类药品；(2)合并严重心、脑血管疾病；(3)病窦综合征；(4)语言障碍；(5)听觉与视觉障碍；(6)既往颅脑外伤史。本研究获得医院伦理委员会批准，患者或患者委托人均签署知情同意书。根据计算机随机数发生器随机分配入S组(舒芬太尼组)、D组(地佐辛组)、B组(布托啡诺组)，每组80例。

1.2 麻醉方法 3组患者麻醉技术标准化，均采用全凭静脉麻醉。入室后常规监护患者心率、血氧饱和度、无创平均动脉压。开放外周静脉通道，全麻诱导前10 min均输注右美托咪定0.6 μg/(kg·h)，诱导后改为0.30 μg/(kg·h)。全麻诱导依次静注咪达唑仑0.06 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、苯磺顺阿曲库铵0.15 mg/kg，经口明视气管插管，微量注射泵输注丙泊酚100～200 μg/(kg·min)、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)与苯磺顺阿曲库铵2 μg/(kg·min)全凭静脉麻醉维持全麻。麻醉机维持通气，均采用压力控制肺保护通气模式，吸呼比为1∶1.5，呼气末正压通气设置为6 cmH2O，调整压力值，维持呼气末二氧化碳水平于40 mmHg。均予以右颈内静脉置管，术中根据手术刺激大小调整丙泊酚与瑞芬太尼的给药速度，维持心率、平均动脉压的变化不超过基础值的20%。如果调整麻醉深度仍然不能维持循环稳定，则予以相应的血管活性药物。手术结束前20 min停用苯磺顺阿曲库铵，手术结束前10 min停用丙泊酚、瑞芬太尼与右美托咪定，3组分别接自控静脉镇痛泵，S组：舒芬太尼100 μg，D组：地佐辛40 mg，B组：布托啡诺10 mg(即3种阿片类药物的等效剂量)，分别加入右美托咪定200 μg、托烷司琼6 mg，以生理盐水稀释至275 mL，连续给药速率为4 mL/h，追加量为每次0.5 mL，锁定时间为15 min。术毕患者完全清醒后予以肌松拮抗剂新斯的明0.06 mg/kg、阿托品0.01 mg/kg，拔除气管导管，送入麻醉复苏室。采用视觉模拟评分量表进行疼痛评估，0为无疼痛，10为想象中最严重的疼痛。维持疼痛评分在3分以下，疼痛评分≥4为疼痛，补救措施为静脉注射帕瑞昔布20～40 mg。采用四点顺序量表进行术后恶心呕吐分级(0为无恶心呕吐，1为轻度恶心，2为中度恶心，3为严重恶心伴呕吐)，术后恶心呕吐分级≥2时予以托烷司琼2 mg。

1.3 观察指标 选用护理谵妄筛查量表检测POD，该量表分为5个条目：定向障碍、行为异常、言语交流异常、错觉/幻觉、精神运动性迟缓。量表每个条目根据患者症状的严重程度逐级评分：0分为不存在，1分为轻度，2分为中重度。护理谵妄筛查评分≥2分诊断为POD。术前及术后第1天、第2天、第3天利用该量表评价患者有无POD。术前及术后第1天、第3天检测血浆胆碱酯酶活性(本院普通外科术前常规检查肝功能、常规生化，此检查项目包括胆碱酯酶，术后第1天、第3天复查，胆碱酯酶正常值为4 290～10 520 U/L)。

2 结 果

2.1 临床资料的比较 入选的240例患者中，8例因各种原因停止手术或中转开腹退出本研究，最后232例完成研究，3组患者一般特征见表1。

表1 3组患者临床资料的比较

2.2 POD发生率的比较 本研究中总体POD发生率为13.79%，3组相比差异无统计学意义，但S组发生率最高，为16.67%，而且发生时间也早于其他两组。见表2。

表2 3组患者术后POD发生情况的比较(n)

2.3 3组胆碱酯酶活性的比较 3组患者胆碱酯酶活性组间、组内相比差异均无统计学意义，见图1。但POD患者组内、与非POD组间相比差异有统计学意义，POD患者术前胆碱酯酶活性低于正常值，而术后却有增高趋势。见图2。

3 讨 论

腹腔镜手术应用于结直肠癌的治疗已有近二十余年。虽然与传统开腹手术相比并不能显著提高5年生存率，但其近期优势明显，不仅创伤小、操作干扰小、内环境稳定、炎症反应及免疫损害轻，而且术后康复快，给患者带来的主观痛苦感觉较弱、并发症更轻、生活质量更高，患者及家属的依从性强[2]，因此临床尽可能优先考虑选择腹腔镜手术治疗结直肠癌。最近张磊等[3]的研究表明，腹腔镜手术可有效降低术后切口感染率，临床中更适合老年直肠癌患者。也正是由于这些优点使“快通道”外科与加速康复外科理念在治疗老年结直肠癌中的成功应用成为可能[4-5]。这两种外科理念的目标是一致的，采用有循证医学证据的围手术期处理的一系列优化措施，以减少患者生理及心理的创伤应激，达到快速康复的目的。具体主要优化措施包括避免鼻胃管留置、避免术前肠道准备、精确的液体控制、有效镇痛、尽早离开重症监护室或麻醉恢复室、早与家人见面、早期进食、早期活动等。虽然临床实践中采取多模式手段践行这些外科理念，但由于老年患者生理机能的退行性改变和(或)罹患各种心脑血管疾病、糖尿病等慢性疾病使得其心肺功能、储备功能下降，导致对手术耐受力下降，难免出现术后并发症。POD就是其中较为严重的并发症之一。

POD是患者在经历手术麻醉后出现的急性神经精神综合征，主要表现为注意力下降与认知紊乱[6]。其发生具有明显的时间特点，通常始于恢复室，多发生于术后24～72 h，文献报道发生率为5.1%～52.2%。POD 根据其临床表现主要分为3种类型：抑制型、兴奋型与混合型，其中抑制型POD临床症状不典型，常被医护人员忽略。因识别率相对较低，绝大多数患者未得到足够重视与相应的处理或治疗。本研究选用护理谵妄筛查量表进行筛查是因为该量表与金标准-美国精神疾病诊断与统计手册5相比，诊断敏感率更高[7]。而且即使患者在麻醉恢复期不完全清醒的状态下也不影响POD的诊断[8]。本研究主要对比右美托咪定伍用不同的阿片类药物对患者POD发生率的影响，3组间差异无统计学意义。虽然一项Meta分析发现，围术期使用右美托咪定可减少POD的发生[9]，但POD总体发生率仍高达13.79%。不过不同配伍的3组情况也有所分化：S组POD发生率高，达16.67%，且发生较早，因此术后镇痛以阿片受体的激动拮抗剂为主更具优势。

中枢胆碱能神经系统对意识的调控具有重要意义，乙酰胆碱作为中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质，其信号传导与认知及学习记忆密切相关。POD发病机制最主要的神经递质学说，被认为是谵妄发生的主要病理生理基础，该假说最主要的观点是胆碱能系统活性低下，以乙酰胆碱为递质的神经系统调节的失衡与谵妄的发生有着密切关系。但临床检测脑脊液中乙酰胆碱活性较麻烦且不可行，因此将血清胆碱酯酶作为生物标志物。本研究与Müller等[10]的研究结果相似，血清胆碱酯酶可作为替代物早期识别谵妄并评估其严重程度。早期诊断对触发临床关注与有效治疗至关重要[11]。至少提前告知家属可减少不必要的麻烦。POD的预防以多因素、非药物干预策略为主，提前干预能降低POD发生率与持续时间[12]。尽早诊断与治疗POD可降低其严重程度，缩短持续时间，从而改善预后。

总之，在快速康复外科飞速发展与麻醉学向围术期医学转型的时代，应尽量周到、细致、充分地做好临床麻醉与镇痛，提高舒适化医疗水准，改善患者预后。