不同水平血嗜酸粒细胞的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床特征

赵赟 王锐英 许建英 刘虎

1山西医科大学附属白求恩医院呼吸与危重症科医学科，太原030001；2山西白求恩医院(山西医学科学院)呼吸与危重症科医学科，太原030032

COPD 的异质性是近年来学者们关注的焦点，中性粒细胞被认为是COPD 炎症形成的一个经典细胞，但有研究[1]发现，嗜酸粒细胞 (eosnophil，EOS)也参与了COPD 中一类患者的气道炎症形成，不同水平血EOS的COPD 急性加重患者各有其独特的临床特征。薛瑾等[2]对120 例COPD 急性加重住院患者的血白细胞计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞与淋巴细胞比值、C-反应蛋白 (Creactive protein，CRP)进行分析，发现血EOS≥2%的COPD 急性加重期患者上诉指标明显低于血EOS＜2%的患者，研究结果提示EOS 表型的COPD 患者其急性加重多由非感染因素引起。但是目前对于不同水平血EOS的COPD 急性加重期患者的临床特征缺乏大规模临床研究数据。本文通过回顾性研究，对比分析了984 例不同水平血EOS的COPD 急性加重患者的基线资料、感染指标、动脉血气分析、并发症、抗菌药物和糖皮质激素使用情况及住院天数，探讨不同水平血EOS 的COPD 急性加重患者的临床特征，为COPD 急性加重患者个体化治疗方案的选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2013年9月至2017年7月在山西白求恩医院(原山西大医院)呼吸与危重症医学科住院的984例COPD 急性加重期患者，其中男767例，女217例。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 纳入标准 符合2013慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)中COPD 急性加重诊断标准。排除标准：(1)患有可引起EOS增高相关疾病：支气管哮喘、过敏性疾病、EOS 增多症、血液系统相关疾病及寄生虫感染；(2)需长期口服激素治疗疾病和院前48 h内口服或静脉使用糖皮质激素患者(全身激素应用会使血EOS短暂性下降)。

1.3 方法 (1)收集患者基本临床资料包括：性别、年龄、体质量指数、吸烟史、合并症、并发症；入院时未治疗的血常规、CRP、D-二聚体、动脉血气分析、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，FEV1%pred)；住院期间抗菌药物和糖皮质激素使用情况及住院天数。(2)住院期间治疗方案由未参与本研究的呼吸与危重症专科主治医师及以上职称医师依据COPD急性加重患者治疗原则及患者病情采取综合治疗。(3)分组：以外周血EOS≥150 cell/μl为EOS组，329例；以EOS＜150 cell/μl为非EOS组，655例。

1.4 统计学分析 采用IBM SPSS 24.0软件进行统计学分析。计量资料不符合正态分布，以M(QR)表示，2组指标方差不齐及非正态分布数据采用非参数检验；计数资料以例数 (%)表示，采用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 2组间性别、年龄、合并症、吸烟总量、FEV1%pred比较，差异均无统计学意义(P 值均＞0.05)，见表1、2。

表1 2组患者基本资料

表2 2组患者并发症、合并症及肺功能

2.2 感染指标 EOS组中性粒细胞计数、CRP及D-二聚体均低于非EOS组，淋巴细胞计数高于非EOS 组，差异均有统计学意义 (U =4.193、2.311、4.354、9.979，P 值均＜0.05)，见表3。

表3 2组患者血化验指标 [M(QR)]

2.3 动脉血气分析 EOS组PaCO2及Ⅱ型呼吸衰竭发生率显著低于非EOS组，差异均有统计学意义(U =0.983、χ2=17.588，P 值均＜0.01)，见表4。

表4 2组患者血气分析指标

2.4 抗菌药物使用 EOS组使用抗菌药物人数明显少于非EOS 组，差异有统计学意义 (χ2=27.095，P ＜0.01)，见表5。

2.5 糖皮质激素使用 EOS组吸入型总剂量、静脉使用总剂量及静脉使用人数比例显著低于非EOS 组，差异均有统计学意义 (U =2.325、2.672，χ2=6.853，P 值均＜0.05)。2组雾化吸入用激素人数比例差异无统计学意义 (χ2=1.033，P ＞0.05)，见表5。

2.6 住院时间 EOS组明显低于非EOS组，差异有统计学意义(U =2.986，P ＜0.05)，见表5。

3 讨论

COPD 以持续存在的呼吸系统症状和气流受限为特征，精准医学要求对不同表型患者制订个体化治疗方案。在既往研究中逐渐发现COPD 患者中不同的人群，其生理病理过程、急性加重诱因及治疗反应都有其特征，COPD 的异质性渐渐被人们了解[3]。有学者指出，依据诱导痰中细胞的主要类型，COPD 患者可分为中性粒细胞型、EOS 型、粒细胞缺乏型和混合粒细胞型[4]。但诱导痰标本的取样过程需要患者配合，并有一定窒息风险，随后开始逐渐采用更为便捷和安全的外周血来代替诱导痰做为COPD 分型指标[5]，但此类表型血EOS的界值至今尚无统一定论。2%被认为是血EOS相对有代表性的界值[6]，但有学者认为，血EOS的百分比受白细胞计数影响很大，而外周血EOS绝对计数与该类患者的生物特性更加密切相关[7]。有数据表明EOS 的绝对计数与百分比有明显相关性，其中150 cell/μl与2%拥有88%的一致性[8]。综合考虑，本研究采用EOS绝对计数150 cell/μl做为界值选择。

本文对984例COPD 急性加重期患者进行了分析，结果发现EOS 组感染指标 (中性粒细胞、CRP、D-二聚体)明显低于非EOS组；静脉使用糖皮质激素总剂量少，抗菌药物使用比例低且住院时间短。与薛瑾等[2]的结果大致相同，该研究发现EOS表型 (血EOS≥2%)的COPD 急性加重期患者感染指标(白细胞、中性粒细胞百分比、中性粒细胞与淋巴细胞比值、CRP)更低，抗生素疗程更短，且使用糖皮质激素后，该表型患者症状改善更明显，住院时间更短。但其研究中是将激素总量应用雾化吸入布地奈德等效剂量表示(将静脉或口服剂量换算为等效雾化吸入剂量)，不能明确局部与全身使用糖皮质激素情况在组间是否有差异。本研究分别分析了2组间吸入和静脉使用糖皮质激素的情况，发现吸入型糖皮质激素总剂量及静脉使用糖皮质激素的人数比例和总剂量在2组间差异均有统计学意义，EOS 组使用的人数比例更低，吸入型和静脉使用激素总剂量更少且住院天数更短。上述结果提示EOS增多表型的COPD 急性加重可能多为非感染因素导致。查阅既往文献，一方面，有研究发现，EOS 可以借助各种炎症介质、补体及受体表达参与机体的免疫功能，它通过直接调节T、B细胞活性来调节机体免疫[9]，而此功能在维持机体免疫平衡中起到一定作用[10]。在支气管哮喘的形成机制中，EOS被认为是形成气道高反应状态的主要细胞[11]。而在近期的多项基础实验中证实了血EOS以多种炎症因子为介质，在COPD气道及血管重塑过程中起着重要作用[12]。由此推断，在COPD 患者中，血EOS的相对增多，可以引起与免疫相关的组织损伤。另一方面，有研究发现，支气管肺泡灌洗液中细菌菌落计数与EOS计数呈负相关[13]。后续也有研究表明EOS通过对细菌的胞吞作用进而起到一定抗菌效果，上述作用相对减少了由细菌引起的、中性粒细胞为主的气道炎症反应，再次支持了血EOS表型的COPD 患者其急性加重多由非感染因素引起[14]。

在治疗方面，2019 年GOLD[15]提出，COPD稳定期初始药物选择上，急性加重风险大且症状明显的、或EOS≥300 cell/μl的D 组 (上一年急性加重次数≥2次；m MRC 分级≥2级或CAT 评分≥10)患者推荐使用吸入型糖皮质激素联合长效β2受体激动剂。一项事后分析研究纳入了3项多中心、随机、双盲双模拟、平行对照研究，明确指出血EOS≥100 cell/μl的COPD 患者吸入型糖皮质激素获益更大，随着血EOS计数增加，急性加重风险下降越明显。而对于血EOS＜100 cell/μl，吸入性糖皮质激素的增加不仅对急性加重风险无影响，还会增加肺炎的患病风险。此结果在既往研究中多次被证实，EOS表型的COPD 急性加重患者对糖皮质激素治疗敏感，可能与糖皮质激素阻断了EOS对免疫调节的通路有关[16]，从治疗方面佐证了该类患者急性加重是由非感染因素引起。同时本文病例中EOS组抗菌药物的使用比例明显低于非EOS组患者，再次证明了上述观点。所以，在治疗方案选择时，面对EOS增多的COPD 急性加重患者，抗菌药物的使用可能需更加慎重，而糖皮质激素的使用是否可以更加积极。

表5 2组患者治疗方案

分析本组病例还发现，EOS组并发Ⅱ型呼吸衰竭和慢性肺源性心脏病比例及住院天数明显减少。对于不同水平血EOS的COPD 急性加重患者发生并发症的临床数据尚未检索到相关文献。一项临床研究回顾性分析了647例入住ICU 的COPD急性加重患者，结果发现外周血EOS较高的患者(＞2%)其PaCO2及死亡率明显低于非EOS增高的患者[53 (32)mm Hg比65 (36)mm Hg，8例(12.9%) 比146 例 (24.9%)；P = 0.005、0.034](1 mm Hg=0.133 kPa)，对于非EOS增高的COPD 急性加重患者的气道炎症往往是以中性粒增高为主[17]。对于这两种表型的COPD 患者并发Ⅱ型呼吸衰竭和慢性肺源性心脏病在临床上是否确实有差异及其发生机制还有待进一步探讨。

本研究为回顾性分析，外周血EOS均为入院时一次数据，并未多次测量保证EOS 的稳定性；而2组间比较时，混杂因素较多，且未对患者进行随访，仍需更多的前瞻性研究来探索。

综上所述，以血EOS增多的COPD 急性加重期患者具有一定的临床特征。其急性加重诱因考虑多由非感染因素引起，使用抗菌药物可能需要更加慎重，而在短疗程静脉使用糖皮质激素时是否可以更加积极?

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突