β受体阻滞剂治疗COPD 合并CVD 疗效的meta分析

赵婕 刘学军 李丹 崔淼

山西医科大学第一医院老年病科，太原030001

COPD 是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致[1]。COPD 现居全球死亡原因的第4位，预测到2020年将成为第3大死亡病因[2]。尤其在老年人中发病率高，有研究发现世界上超过12%的人口患有COPD，其中年龄在60岁以上的占21.8%[3-4]。COPD 不仅是肺部的问题，更是一种全身性疾病，可出现多系统合并症。COPD 合并症与并发症的概念是不同的，前者可以在COPD早期肺功能正常时出现。COPD 合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)极为常见，已成为COPD 患者最重要的死亡原因[5]，常见的包括缺血性心肌病、心力衰竭、心房颤动、高血压病等[6-7]。可见，COPD 的治疗不能只关注呼吸道和肺部，需要在早期兼顾CVD 等合并症。目前临床上治疗COPD合并CVD 的药物中最具有争议的是β受体阻滞剂。β受体阻滞剂是治疗CVD 的一线用药，可以降低并发症和死亡率[8-9]。由于担心其诱发支气管痉挛、增加气道阻力，β受体阻滞剂一直被禁用于COPD。但近年来，越来越多的研究表明，β受体阻滞剂对COPD 患者的肺功能无明显影响，且显著改善患者恶化及死亡风险[10-43]。

β受体阻滞剂在阻塞性气道疾病患者中使用的竞争优势和风险一直是一个值得争论的话题。本篇meta分析的目的通过综合评估β 受体阻滞剂对COPD 合并CVD 患者肺功能、急性加重再住院率及死亡率的影响，以期为临床应用提供证据。

1 方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PUBMED (1945年至2019年10月)、MEDLINE (1966年至2019年10月)等外文数据库及中国知网 (1979 年至2019年10 月)、万 方 (1998 年 至2019 年10 月)等中文数据库等。英文检索词：β-adrenoceptor blockers、Metoprolol、Bisoprolol、Chronic obstuctive pulmonary Disease、 COPD、 Cardiovascular Disease、CVD、Ischemic heart disease、Coronary heart disease、heart failure等；中文检索词：β受体阻滞剂、美托洛尔、比索洛尔、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、缺血性心脏病、冠心病、心力衰竭等。收集研究β 受体阻滞剂治疗COPD 合并CVD 患者对于肺功能、急性加重再住院、死亡率的影响等相关文献。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：(1)研究对象为COPD 合并CVD 患者，但不排除单纯COPD 患者；(2)研究方法包括随机对照实验与观察性研究；(3)文献中明确提供样本量；(4)文献中提供研究对象基线水平第1 秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/FVC及FEV1%pred，并明确提供应用β受体阻滞剂治疗后FEV1%pred 及FEV1/FVC；(5)试验组在使用β受体阻滞剂，对照组接受常规治疗或未给予干预。排除标准：(1)综述、病例报道、仅有摘要的文献； (2)未公开发表的文献；(3)重复文献； (4)提供数据不足、信息过少文献。

1.3 数据提取及质量评价

1.3.1 数据提取 两名审稿人对所选文献进行全面审阅，比较结果，通过讨论解决分歧。数据提取表中包括的研究特征有：作者姓名、发表年份、样本量、研究人群年龄 (平均或范围)、研究设计、干预措施、结局指标等。

1.3.2 质量评价 采用Cochrane评价手册评价随机对照试验，评价标准从序列产生、分配隐藏、盲法、不完全结局资料、选择性结局报告等6个领域进行。观察性研究的评价工具为纽卡斯尔-渥太华量表，共有3大部分：研究人群选择，可比性，暴露评价或结果评价。

1.4 统计学分析 采用STATA 12.0软件进行meta分析，疗效中定量资料肺功能FEV1%pred、FEV1/FVC 采用加权均数差 (weighted mean difference，WMD)及其95%CI 作为效应统计量；定性资料急性加重再住院率及死亡率采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI 作为效应统计量。先对纳入资料采用Q 检验进行异质性检验。若同质(P ＞0.05)，则使用固定效应模型；若异质(P ≤0.05)，则使用随机效应模型。为评价发表偏移，分别采用漏斗图及Egger检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入研究特征 根据制订的检索策略初步检索文献4 733篇。通过阅读文献标题，排除重复及不符合检索策略等文献，剩余366篇。阅读摘要，排除综述、病例报道等230篇。仔细阅读全文，排除不符合纳入标准的文献 (图1)。最终纳入34篇文献[10-43]，其中英文文献18篇，中文文献16篇；随机对照研究17篇，回顾性队列研究17篇；标本量1 415 791例，试验组352 626例，对照组1 062 634例。纳入文献中有一篇未提供试验组及对照组例数(表1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 meta分析

2.2.1 β受体阻滞剂对肺功能的影响

2.2.1.1 β受体阻滞剂对FEV1%pred的影响 共纳入文献16篇，其中15篇为随机对照研究。异质性检验结果显示，I2=98.2%，P ＜0.001，研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行meta分析。FEV1%pred于治疗组使用β受体阻滞剂治疗前后的变化量与对照组变化量的差值合并值WMD=0.97，95%CI：0.10～1.84，差异有统计学意义(P =0.029，Z=2.18)。见表2、图2。2.2.1.2 β受体阻滞剂对FEV1/FVC 的影响 共纳入文献12篇，其中11篇为随机对照研究。异质性检验结果显示，I2=99.2%，P ＜0.001，研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行meta分析。FEV1/FVC于治疗组使用β受体阻滞剂治疗前后的变化量与对照组变化量的差值合并值WMD=-0.14，95%CI：-1.47～1.18，差异无统计学意义 (P =0.833，Z =0.21)。见表2、图3。

2.3 β受体阻滞剂对COPD 患者死亡率的影响 共纳入文献19 篇，异质性检验结果显示，I2=98.7%，P ＜0.001，研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行meta分析。使用β受体阻滞剂治疗后发生死亡的风险较对照组低 (OR =0.65，95%CI：0.51～0.83)，差异有统计学意义(P =0.001，Z =3.48)。见表2、图4。

2.4 β受体阻滞剂对COPD 患者急性加重再住院率的影响 共纳入文献9 篇，异质性检验结果显示，I2=98.5%，P ＜0.001，研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行meta分析。使用β受体阻滞剂治疗后发生急性加重再住院的风险较对照组低 (OR =-0.64，95%CI：0.43～0.97)，差异有统计学意义 (P =0.037，Z =0.004)。见表2、图5。

2.5 亚组分析 为排除本研究的异质性及评估不同β受体阻滞剂和疗程的影响，进行亚组分析，均存在异质性 (P ＜0.1，I2＞50%)使用随机效应模型。

2.5.1 不同药物影响 美托洛尔治疗前后FEV1%pred变化量与对照组变化量的差值合并值WMD=1.48，95%CI：0.48～2.48，差异有统计学意义 (Z =2.89，P =0.004)。美托洛尔对FEV1/FVC以及比索洛尔对肺功能的影响差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表3、4。

2.5.2 不同疗程影响 应用β受体阻滞剂疗程＞1年发生死亡的风险降低 (OR =0.62，95%CI：0.47～0.83)，差异有统计学意义(Z=3.26，P =0.001)。β受体阻滞剂疗程≤1年发生急性加重再住院的风险降低 (OR =0.35，95%CI：0.14～0.91)，差异有统计学意义 (Z =2.16，P =0.030)。疗程≤1年对死亡率、＞1年对急性加重再住院率以及疗程对肺功能差异均无统计学意义(P 值均＞0.05)。见表3～6。

2.6 发表偏倚控制 结合Egger检验结果，表明发表偏移得到了有效控制。

3 讨论

COPD 是公共卫生领域日益关注的问题，也是全球发病率和死亡率的主要原因之一，尤其在老年人群中。COPD 合并症严重影响了疾病的治疗和预后，应引起人们的足够重视。而CVD 是COPD 的最主要合并症之一，严重影响COPD 患者整体疾病病程和病情严重程度[1]。β受体阻滞剂自20 世纪60年代由詹姆斯布莱克爵士开发以来，一直被用于治疗高血压和心绞痛等CVD[44]。COPD 管理策略指出，即使在重度COPD 患者中，选择性β1受体阻滞剂的益处明显超过了与治疗相关的任何潜在风险[45]。尽管如此，临床医师出于对其不良反应的顾虑，不愿使用β受体阻滞剂，或使用的剂量根本不足[19，46]。目前许多证据表明，β受体阻滞剂治疗COPD 患者的获益远远大于风险。但β受体阻滞剂治疗COPD 患者的潜在机制尚不明确，一方面β受体阻滞剂具有明显的心脏保护作用，可通过减弱交感神经兴奋，减慢心率，降低总死亡率[47]；另一方面也可能对呼吸道的病理性发作具有益处[8]。

表1 纳入研究特征表

表2 β受体阻滞剂对功能、死亡率、急性加重再住院率影响的meta分析结果

本篇meta分析合并了有关COPD 患者中使用β受体阻滞剂的34篇随机对照研究及回顾性队列研究，结果显示应用β 受体阻滞剂治疗前后FEV1%pred变化量与对照组变化量的差值差异有统计学意义，而FEV1/FVC的差异无统计学意义。分析证明β受体阻滞剂对COPD 患者肺功能无不良影响，甚至表现为改善肺功能 (FEV1%pred)。此外，使用β受体阻滞剂可显著降低死亡率以及急性加重再住院率。在亚组分析中，未发现异质性证据。美托洛尔及比索洛尔均对COPD患者肺功能无不良影响，美托洛尔甚至可以改善患者肺功能(FEV1%pred)。但此结论尚不能确定，仍需要大量的临床药学研究评估。β受体阻滞剂疗程＞1年死亡率降低更显著，疗程＜1年急性加重再住院率改善更明显。但该组纳入文献量少，所得结论不具代表性。虽然多项指南[3，45]均建议使用β受体阻滞剂治疗COPD 合并CVD，而事实上缺乏具体用药方案，这需要我们注意把握时机和剂量，注重个体化原则，同时更需要周密的临床试验研究指导。

图2 β受体阻滞剂对COPD合并CVD患者FEV 1%pred影响的森林图

图3 β受体阻滞剂对COPD合并CVD患者FEV 1/FVC影响的森林图

图4 β受体阻滞剂对COPD合并心血管疾病患者死亡率影响的森林图

图5 β受体阻滞剂对COPD合并心血管疾病患者急性加重再住院率影响的森林图

表3 不同剂型和疗程对FEV 1%pred影响的meta分析结果

表4 不同剂型和疗程对FEV1/FVC影响的meta分析结果

表5 不同疗程对死亡率的meta分析结果

表6 不同疗程对急性加重再住院率影响的meta分析结果

迄今为止许多研究均支持本篇meta的结果，2018年发表在Chest的一项队列研究[48]认为β受体阻滞剂基线治疗对中度至重度COPD 患者的肺功能、总体呼吸状态等没有影响。同样有荟萃分析[49]的结果证实，在COPD 患者中使用β受体阻滞剂不仅可以降低总体死亡风险，而且可以降低COPD 恶化风险。大量的研究结果支持在COPD合并CVD 患者中使用β受体阻滞剂。但近期发表在新英格兰杂志的一篇研究表明[50]，美托洛尔与安慰剂组相比并不能减少COPD 急性加重，反而会增加其急性加重住院风险。这似乎符合β受体阻滞剂对于COPD 理论上的不良影响，但这样的结果只占一少部分，且急性加重与死亡风险受各方面潜在因素的影响。可见，尽管大量研究表明β受体阻滞剂对于COPD 患者的益处，仍需要足够说服力的随机试验来作为支撑。

本篇meta分析的局限性与大多数meta分析局限性相似，包括：(1)本分析仅报告了已发表的文献，可能出现发表偏移。(2)本篇meta分析的任何研究未能提供年龄、性别、β受体阻滞剂剂量、具体心血管合并症下相关数据，本分析存在异质性。(3)纳入文献数量及样本量有限，观察指标及研究分布不均匀，国内文献提供死亡率与急性加重再入院率少；国外文献提供肺功能指标少，且多为观察性研究，亦未能详细描述研究方法。

综上所述，β 受体阻滞剂治疗COPD 合并CVD 对于肺功能 (FEV1%pred、FEV1/FVC)无不良影响，可以降低患者急性加重再住院率及死亡率，改善疾病的病情及预后。受各方面局限性的限制，当前需要更多高质量大样本的临床随机研究来进一步验证上述结论。β受体阻滞剂极可能是解决COPD 合并CVD 的复合风险的重要一环。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突