某院碳青霉烯类抗菌药物和替加环素专档管理调查与合理使用情况分析

周宬玥，张 磊，朱 娜，蔡和平，陈冠儒，罗志红

(1.安徽省儿童医院药剂科，安徽 合肥 230000； 2.安徽医科大学第四附属医院药剂科，安徽 合肥 230012)

碳青霉烯类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、安全性较高以及对多种β-内酰胺酶高度稳定等特点，在治疗耐药革兰阴性菌感染中具有极其重要的地位，是治疗产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrumβlactamase，ESBL)肺炎克雷伯菌感染的首选药物[1]。替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物，于2011年进入我国市场，对多重耐药菌有良好抗菌作用，被誉为抗感染的“最后一道防线”。但随着近年来碳青霉烯类抗菌药物的广泛应用，耐碳青霉烯类细菌快速增加，细菌耐药问题愈演愈烈，已成为全球公共健康领域的重大挑战。我国政府积极采取系列管控措施，颁布了抗菌药物相关政策法规及技术规范：2016年，发布《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》[2]；2017年，发布《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》[3]；2018年，发布《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》和《替加环素临床应用评价细则》等3个技术文件(国卫办医函〔2018〕822号)，明确规定碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用指征、用法及用量和评价细则，规范全国各级医院碳青霉烯类抗菌药物及替加环素的使用；2019年，发布《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》，重申了抗菌药物临床应用管理的有关重点要求，进一步指出应继续加强对碳青霉烯类抗菌药物及替加环素的使用和专档管理[4]。现就安徽医科大学第四附属医院(以下简称“该院”)碳青霉烯类抗菌药物及替加环素的临床应用情况及用药合理性进行调查与分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从该院电子病历系统中抽取2018年10月至2019年3月使用碳青霉烯类抗菌药物及替加环素的所有患者出院病历。共315例患者，其中男性患者187例，女性患者128例；年龄13～94岁，其中>60岁的老年患者198例，高龄患者(>80岁)39例。

1.2 方法

根据《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》(国卫办医函〔2018〕822号)及碳青霉烯类抗菌药物、替加环素评价细则，制定点评标准；记录患者基本信息(性别、年龄、科室、病历号和临床诊断)、药物使用情况(药物名称、用法及用量、用药疗程和联合用药)及用药前是否会诊、有无微生物送检、有无专档管理登记等情况，进行合理用药专项点评，并分析统计点评数据。计算药品的用药频度(defined daily dose system，DDDs)、药物利用指数(drug utilization index，DUI)。DDDs=某药的总用量(g或mg)/该药的限定日剂量；DUI=DDDs/实际用药时间(d)。

2 结果

本次调查患者所使用的碳青霉烯类抗菌药物包括注射用美罗培南、注射用亚胺培南西司他丁钠(以亚胺培南代入)和注射用比阿培南。

2.1 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素基本使用情况

2018年10月至2019年3月该院使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的患者共315例(用药359例次)。美罗培南的DDDs为1 795.5，DUI为1.32；亚胺培南的DDDs为349.0，DUI为0.81；比阿培南的DDDs为598.2，DUI为0.78；替加环素的DDDs为650.0，DUI为1.34，见表1。该院使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的患者主要分布在血液内科(23.1%)、急诊重症监护病房(emergency intensive care unit，EICU)(22.3%)和呼吸内科(11.1%)等，见表2。

2.2 同一患者使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的情况

315例患者中，住院期间分别单一使用美罗培南、亚胺培南、比阿培南和替加环素的有149、49、64和8例，合计占85.7%；先后使用过其中2种的有38例(占12.1%)；先后使用过其中3种的有7例(占2.2%)， 见表3。

表1 该院碳青霉烯类抗菌药物和替加环素基本使用情况Tab 1 Application of carbapenems and tetracycline in the hospital

表2 该院各科室碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用情况Tab 2 Application of carbapenems and tegacycline in various departments of the hospital

表3 同一患者使用1种或先后使用2种及以上碳青霉烯类 抗菌药物和替加环素的情况Tab 3 Application of one or two or more carbapenems and tetracycline in the same patient

2.3 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素与其他抗菌药物联合应用情况

315例患者共用药359例次，单独使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的有203例次(占56.5%)；与其他抗菌药物联合应用的有141例次(占39.3%)，其中以2种抗菌药物联合应用为主(例次数排序居前3位的联合用药分别为比阿培南+替考拉宁23例次、美罗培南+万古霉素21例次以及美罗培南+替考拉宁19例次)；3种抗菌药物联合应用例次数仅15例次(占4.2%)。

2.4 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用中存在的问题

根据国家点评细则，315例患者中，用药合理183例，合理用药率为58.2%；132例存在不合理问题，通过点评查出碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用中存在的问题包括适应证不适宜、品种选择不适宜、用法及用量不适宜、联合用药不适宜、使用前无专家会诊、病程用药记录不完整、用药用前未送检微生物标本和无专档登记表等，见表4。

表4 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素不合理使用类型分布Tab 4 Distribution of types of irrational application of carbapenems and tetracycline

3 讨论

3.1 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素基本使用情况分析

该院碳青霉烯类抗菌药物和替加环素等4个特殊使用级抗菌药物品种中，美罗培南使用例次数最多(占48.2%)，其次为比阿培南，亚胺培南与替加环素的使用较少。使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的患者以老年患者为主，>80岁的高龄患者占12.4%。高龄患者常合并其他慢性疾病，既往有抗菌药物用药史，住院时间较长，自身免疫功能低下及多种有创操作(深静脉置管、气管插管和留置导尿管等)，会增加耐药菌感染的机会，因此，常需使用特殊使用级抗菌药物[5]。

血液内科患者使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素最多(占23.1%)，其次为EICU(占22.3%)、呼吸内科(占11.1%)。不同科室使用情况不同，与疾病种类或医师用药习惯有一定关系。血液内科患者主要用药诊断为中性粒细胞缺乏症伴发热、呼吸道感染合并免疫抑制等。中性粒细胞缺乏症患者由于免疫功能低下，极易合并细菌感染，革兰阴性菌感染较常见(占70.4%)，其中非发酵菌占53.2%[6]。《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)》[7]推荐，初始经验性治疗选用碳青霉烯类抗菌药物，对于多重耐药菌感染可选用替加环素。但美国感染病学会与胸科学会2016年联合制定的医院获得性肺炎指南中明确反对用替加环素治疗不动杆菌属所致医院获得性肺炎[8]。故该院呼吸内科使用替加环素较血液内科少。EICU患者病情较危重、变化较迅速，治疗上稍有疏忽就可能导致不可挽回的后果，且EICU常见感染致病菌也是多重耐药菌，在治疗时医师通常会“重拳猛击”，选择药效较强的药品，故EICU医师在患者初始治疗时会选择高级别的广谱抗菌药物，碳青霉烯类抗菌药物是常选药物之一。但并不是所有重症患者都是耐药菌感染，应加强EICU医师抗菌药物合理应用和医院细菌耐药监测的培训，对感染患者进行致病菌的正确评估。

3.2 同一患者使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的情况分析

本次调查中，315例患者使用碳青霉烯类和替加环素共359例次。在治疗过程中只使用其中1种特殊使用级抗菌药物的患者有270例，其中美罗培南使用最多(占47.3%)，其次为比阿培南(占20.3%)、亚胺培南(占15.6%)，使用替加环素患者最少(占2.5%)。同一患者先后使用其中2种特殊使用级抗菌药物的有38例，其中先用美罗培南后更换为替加环素的治疗方案最多；先后使用其中3种特殊使用级抗菌药物的有7例，均为先后使用其中2种碳青霉烯类抗菌药物后更换为替加环素；无患者先后使用4种药品的情况。

亚胺培南单独使用易被肾脱氢肽-1(DHP-1)降解，产生肾毒性代谢产物，故需与DHP-1抑制剂西司他丁联合应用；亚胺培南诱发癫痫的风险较大，不能用于中枢神经系统感染的治疗。美罗培南增加了对DHP-1的稳定性，不需联合应用DHP-1抑制剂，同时增强了抗革兰阴性菌的活性，降低了神经毒性，且易透过血-脑脊液屏障，能有效治疗中枢神经系统感染，其致癫痫的发生率低于亚胺培南。比阿培南对DHP-1较亚胺培南、美罗培南稳定，可单独使用，其临床有效率、治愈率和细菌清除率与亚胺培南相比均无明显差异[9]。2005年，替加环素被美国食品药品管理局批准用于治疗成人复杂性腹腔感染和复杂性皮肤及皮肤软组织感染，于2008年被批准可治疗社区获得性肺炎；同时，替加环素对于多重耐药菌和泛耐药菌感染重症肺炎的治疗具有一定的疗效[10]。

通过对315例患者的调查，发现该院3种碳青霉烯类抗菌药物中美罗培南以其广泛的抗菌谱和良好的安全性应用最多，亚胺培南因其肾毒性和神经毒性应用最少，无中枢神经系统感染者使用亚胺培南；替加环素常做为碳青霉烯类抗菌药物治疗效果不佳时升阶梯的替代治疗药物，其用药频率较碳青霉烯类抗菌药物低。其中，有1例中枢神经系统感染者，在使用美罗培南联合利奈唑胺初始治疗效果不佳时，更换为替加环素联合阿米卡星治疗。替加环素因不透过血-脑脊液屏障，其适应证中并无颅内感染。但有研究结果显示，替加环素、美罗培南及舒巴坦在体外血-脑脊液屏障透过率相近，超剂量替加环素可作为治疗多重耐药革兰阴性杆菌颅内感染的一种选择[11]。且有文献报道，可采用高剂量(100 mg，每12 h给药1次)的替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌脑膜炎，甚至可联合脑室内/鞘内给药法，达到治疗效果[12-13]。故在使用替加环素治疗中枢神经系统感染时，需注意给药剂量、给药频次。

3.3 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素与其他抗菌药物联合应用分析

本调查结果显示，碳青霉烯类抗菌药物和替加环素与其他抗菌药物联合应用的情况较常见。其中以二联用药为主，二联用药使用频次排序居前3位的为比阿培南+替考拉宁、美罗培南+万古霉素和美罗培南+替考拉宁，其次包括亚胺培南西司他丁钠+替考拉宁、替加环素+头孢哌酮舒巴坦以及替加环素+阿米卡星等。三联用药较少，如替加环素+头孢哌酮舒巴坦+甲硝唑，替加环素+头孢哌酮舒巴坦+复方磺胺甲唑。本次调查中发现，碳青霉烯类抗菌药物多与抗革兰阳性菌的抗菌药物联合应用。合理的抗菌药物联合应用可扩大抗菌谱，增强对耐药菌的活性，同时减少不良反应。

碳青霉烯类抗菌药物是治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的首选药物之一，而针对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的治疗，可考虑应用替加环素等。但因替加环素在进入人体内后，广泛分布在于身体各处，导致该药在血液及脑脊液中的浓度低，因此，替加环素常需与其他抗菌药物联合应用[14]。研究结果显示，替加环素与复方磺胺甲唑联合应用对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌在体外有协同作用；同时，联合头孢哌酮舒巴坦治疗重症肺炎效果显著，且病情不易复发[15-16]。有研究结果显示，替加环素联合舒巴坦治疗多重耐药或泛耐药鲍曼不动杆菌感染的有效率及细菌清除率较高，且不良反应发生率并未升高[17]。在多重耐药或泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗方面，联合用药已成为重要策略。

3.4 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用中存在的问题

由表1可见，美罗培南和替加环素的DUI均>1，存在用药不合理倾向。表4显示，最常见的不合理用药情况为适应证不适宜，其次是未按规定进行专档登记管理。依照国家规定，使用碳青霉烯类抗菌药物及替加环素时，需填写碳青霉烯类抗菌药物及替加环素专档登记表，但部分病例中并未填写该表。另外，无特殊使用级抗菌药物会诊单的情况也较常见。

3.4.1 适应证不适宜：适应证不适宜共95例，主要是不符合国家评价细则中的适用条件，患者在无多重耐药菌感染、非重症感染情况下使用了碳青霉烯类抗菌药物和替加环素，药物选择起点过高。多数感染患者感染控制不佳，与患者自身免疫和营养状态息息相关，应加强患者自身条件，合理选择抗菌药物，积极控制感染。

3.4.2 给药方案及潜在用药风险：本次调查结果显示，共有7例患者在使用美罗培南的同时联合应用丙戊酸钠，1例患者联合应用更昔洛韦。研究结果显示，3种碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠联合应用后，均能使丙戊酸钠的血药浓度显著降低，且使其低于血药治疗浓度，当停用碳青霉烯类抗菌药物后，丙戊酸钠血药浓度可逐渐恢复到治疗窗范围，但联合用药过程中即使提高丙戊酸钠的使用剂量，也不能显著提高其血药浓度[18-19]。碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠的相互作用机制较为复杂，包括吸收、分布、代谢和排泄等多方面，可影响丙戊酸钠的血药浓度。此外，亚胺培南与更昔洛韦联合应用时，易诱发癫痫发作[20]。因此，应尽量避免碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠、更昔洛韦联合应用，防止癫痫发作，确保临床安全用药。3例患者品种选择不适宜，均为中枢神经系统感染后治疗药物选择了替加环素或比阿培南。因使用碳青霉烯类抗菌药物所致的严重中枢神经系统反应多发生于原本患有癫痫等中枢神经系统疾病者及肾功能减退者未减量用药者，因此，存在上述基础疾病的患者应慎用。根据国家制定的评价细则，中枢神经系统感染患者有指征时可选用美罗培南或帕尼培南，但仍需严密观察抽搐等严重不良反应。

3.4.3 缺少特殊使用级抗菌药物处方与会诊：本次调查中，未填写碳青霉烯类抗菌药物和替加环素登记表的有58例，52例患者无特殊使用级抗菌药物专家会诊单，病程中也无专家会诊记录。国家规定，在使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素前，均应进行病原学送检，有特殊级会诊单，需填写专档管理登记表，并应在病程中详细记录用药原因(内容需含感染诊断、病情严重程度、可能感染病原菌及耐药性分析)。本次调查中，无用药记录分析或用药记录分析不完整的病例有28例，如仅简单说明“治疗上予积极完善相关检查，予美罗培南或比阿培南抗感染治疗”。本次调查中，用药前病原学送检率>80%，达到国家要求。

4 结论

本次调查结果显示，该院碳青霉烯类抗菌药物和替加环素临床合理应用率偏低，主要涉及适应证不适宜(药物选择起点过高)、专档管理登记表填报率较低和会诊单填写率较低，其次为用药记录不完整、用药前未送检和联合用药不适宜等。碳青霉烯类抗菌药物和替加环素作为革兰阴性菌感染的“最后防线”，若不合理使用，将会造成严重后果。因此，应加强医学、药学、临床微生物和医务等多学科多部门协作，共同努力，抵御细菌耐药，保障临床用药规范化、合理化。

医院需重视碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的专档管理工作，临床药师也应在该项管理工作中担当重要角色。医务部可组织临床药师和临床医师长期、持续开展临床应用评价及点评工作，在调查评估中发现药物使用过程中的不合理原因并进行分析，积极将结果反馈给临床医师，同时制订针对性的干预措施。该院采取抗菌药物信息化管理，从源头上控制使用率，在全院范围内开展抗菌药物合理应用讲座，定期开展抗菌药物科学化管理活动，开展感染病例多学科会诊和回顾性分析，每月组织专家进行专项点评工作，采用“计划-执行-检查-管控”的PDCA循环，提高了碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的临床应用合理性。