2016—2019年北京中医药大学东方医院中药注射剂致药品不良反应报告分析与探究Δ

靳梦亚，李志远，曹俊岭，白 洁，刘红霞

(1.北京中医药大学东方医院药学部，北京 100078； 2.北京积水潭医院中药房，北京 100035)

中药注射剂的安全性问题一直受到广泛的关注。2009年出现了双黄连注射液、清开灵注射液、炎琥宁注射液及穿琥宁注射液等多起不良事件，2017年国家药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测中心通告喜炎平注射液导致的不良事件，都使得中药注射剂的安全性问题再次受到大众的质疑。中药注射剂疗效确切，既结合了传统中药的药效特点，又结合了注射剂快速起效的优势，其安全性问题更应该受到重视。本研究回顾性分析了北京中医药大学东方医院(以下简称“该院”)中药注射剂发生的ADR，总结中药注射剂致ADR的发生规律、特点，探索减少ADR的可行性方案，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用国家ADR监测系统，将2016—2019年该院上报的中药注射剂致ADR病例报告进行汇总与筛选，共收集有关中药注射剂致ADR报告52例。

1.2 方法

利用Excel软件，按照患者年龄、性别、药品种类、ADR累及器官和(或)系统及临床表现、ADR的分级、转归、预后效果及因果关系等，对52例ADR进行统计分析。按照世界卫生组织ADR术语集累及的器官和(或)系统代码[1-6]，对中药注射剂致ADR累及器官和(或)系统及临床表现进行查询归类。依据国家ADR监测中心制订的有关标准[7]，进行ADR因果关系的判断。

2 结果

2.1 发生ADR患者的性别、年龄分布

52例使用中药注射剂发生ADR的患者中，男性17例，女性35例，男性少于女性；年龄10～93岁，>60岁患者所占比例最高，见表1。

表 1 52例使用中药注射剂发生ADR患者的性别、年龄分布Tab 1 Distribution of age and gender in 52 patients with ADR induced by TCM injection

2.2 ADR的转归及关联性评价

52例中药注射剂致ADR中，2例属于严重的ADR，导致患者住院治疗。所有患者均痊愈或好转，其中31例患者停药并安静休息后，不适症状便得到好转；其余21例患者在此基础上及时应用抗过敏药(如异丙嗪、西替利嗪、地塞米松、维生素C注射液及葡萄糖酸钙等)治疗后，不适症状均得到好转或痊愈。中药注射剂致ADR的转归及关联性评价见表2。

表2 中药注射剂致ADR的转归及关联性评价Tab 2 Outcome and relevance evaluation on ADR induced by TCM injection

2.3 ADR涉及的中药注射剂品种

52例ADR共涉及12种中药注射剂，导致ADR发生病例数排序居前6位的药品分别为舒血宁注射液(11例)，痰热清注射液(8例)，生脉注射液、醒脑静注射液(各6例)，肾康注射液、注射用血栓通(各5例)，见表3。

表3 ADR涉及的中药注射剂品种Tab 3 Categories of TCM injections involved in ADR

2.4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

52例ADR共累及器官和(或)系统73例次，其中例次数排序居前3位的分别为皮肤及其附件损害、全身性损害和中枢及外周神经系统，见表4。这与其他文献里中药注射剂导致ADR的临床表现结论基本一致[8-9]。

表4 中药注射剂致ADR累及器官和(或)系统及临床表现Tab 4 ADR involved organs and (or) systems induced by TCM injection and its clinical manifestations

表5 发生ADR的中药注射剂与其他注射剂联合应用情况Tab 5 Drug combination of ADR-inducing TCM injection with other injection

表6 发生ADR的中药注射剂未按药品说明书用药情况Tab 6 Off-label medication of ADR-inducing TCM injection

2.5 发生ADR的中药注射剂与其他注射剂联合应用情况

在临床应用中，中药注射剂常与其他药品配伍使用。本研究中，中药注射剂发生ADR的病例中，有17例存在联合用药情况，见表5。

2.6 发生ADR的中药注射剂未按药品说明书用药情况

对52例中药注射剂致ADR病例进行点评分析，参照药品说明书，发现存在部分未按药品说明书使用的情况，其中联合用药不当3例，溶剂选择不当10例，稀释浓度不当1例，见表6。

3 讨论

3.1 患者的个体差异

本研究结果显示，发生ADR的患者中，>60岁老年患者所占比例最高，其次为>50～60岁患者。分析原因：其一，可能是该院为三级甲等综合性中医医院，因此就诊患者年龄多>50岁。其二，与中老年人脏器功能较青年降低有关。随着中老年人机体代谢功能变得更加缓慢，肝肾排泄功能减退，药物在中老年人体内更易于蓄积或产生代谢毒性产物。其三，老年人自身基础疾病多，用药相对复杂，有研究结果显示，老年人住院用药品种数平均为12.2种，这些药物联合应用后易产生药物相互作用。综合以上因素可见，老年患者发生ADR的概率升高[10-11]。

性别对比结果显示，发生ADR的男性患者所占比例低于女性，提示性别也是导致ADR的原因。牟永晓、曹云超[12]指出，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄这4个过程中具有显著的性别差异，提示女性发生ADR的概率比男性大。

本研究中，≤10岁发生ADR的患者仅为1例。儿童本身由于器官发育尚不完全，对药物更加敏感，更易发生ADR[13]。但是该院为中医医院，儿童就诊人数受限。目前，很多药品说明书并没有注明儿童剂量，部分注射剂中会标有年龄限制。例如，痰热清注射液的药品说明书中指出，2岁以下儿童禁用。因此，该院将中药注射剂用于儿童的情况相对较少。

研究结果表明，相对于无过敏史的患者，过敏体质患者发生药物过敏反应的概率高4～10倍，属于ADR的高危人群[14]。部分患者可能对自己既往过敏情况并不十分清楚，医师询问时不能详细告知。这就需要医护人员在治疗前适度说明注射剂的ADR危害，并加强过敏体质人群的用药监测，以及时发现过敏体质人群的ADR，积极采取相应的措施，避免ADR的发生[15]。

3.2 临床不合理用药

临床用药过程中，经常会出现溶剂使用不当造成ADR的情况。大部分中药注射剂都有pH的要求，一般pH为4～6.5，应该用10%或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注[16]。例如，红花注射液和舒血宁注射液应该使用葡萄糖注射液稀释，如果选用0.9%氯化钠注射液作为溶剂，混合液会产生不溶性物质，进而增加ADR的发生概率[17-18]。但也有特殊情况。例如，双黄连注射液的pH应为5.0～7.0，与呈酸性的5%～10%葡萄糖注射液配伍时，易析出黄芩苷，因此，应选择0.9%氯化钠注射液作为首选溶剂[19-20]。此外，糖尿病患者由于血糖影响，有时会使用葡萄糖注射液作为溶剂，因此，需要密切观察，必要时可考虑先皮下注射胰岛素进行预防。

3.3 辅料因素

生产中药注射剂时，为确保中药注射剂中有效成分能够充分溶解，一般需要引入增溶剂使其溶解度得到提高。这些增溶剂的加入很可能也是中药注射剂发生ADR的原因。如吐温-80是一种非离子型表面活性剂，常被用作增溶剂加入到中药注射剂中，用量为1～20 ml/L。有研究通过对五指山小型猪类过敏行为学观察，吐温-80组出现了类过敏阳性反应[21]。另有研究结果发现，吐温-80溶液可释放组胺，随着中药注射剂中吐温-80含量的增加，RBL-2H3细胞的组胺释放量也逐渐增多[22]。

3.4 中药注射剂中药物自身特点

很多中药注射剂包含的大分子物质具有一定的抗原属性，使用这类含有大分子物质的中药注射剂时容易引起过敏反应。如痰热清注射液中的山羊角水解物中含有异性蛋白质，这种大分子物质能够作为抗原，与人类的血清蛋白相结合后具有高度致敏性，可以导致Ⅰ型变态反应[23]。这可能是表4中痰热清注射液导致6例次皮肤及其附件损害的原因。

药物自身有其代谢途径，如莲必治注射液易导致泌尿系统损害(43.38%)，可能是因为莲必治注射液在肾脏的分布浓度较高，容易蓄积，对肾脏造成损害[24]。本次ADR报告分析中，有2例严重的ADR。其中1例为莲必治注射液与左氧氟沙星注射液联合应用所致。具体描述：患者因“咽痒咳嗽鼻塞”，2019年7月5日于外院给予莲必治注射液0.5 g、左氧氟沙星0.5 g治疗1次。7月7日仍腹胀、呕吐，隧至该院急诊，实验室检查结果显示，血尿素氮9.22 mmol/L，肌酐298.7 μmol/L，血常规未见异常，C反应蛋白33.7 mg/L；双肾B超检查显示，双肾形态饱满。考虑为急性肾功能不全，于7月8日收入院，水化、碱化尿液治疗；7月16日，复查肌酐为146 μmol/L，症状逐渐缓解。该患者既往无药物过敏史。莲必治注射液在肾脏浓度高，与其联合应用的左氧氟沙星注射液也是主要经肾脏代谢的药物，这可能是导致该患者发生ADR的原因之一。

3.5 相关建议

根据2016—2019年该院中药注射剂引起ADR的特点、规律，总结出相应的措施。

首先，应加强处方点评及中药注射剂的用药干预。中药注射剂由于辅料等多种原因导致其应用有自身限制。医师和药师应关注中药注射剂的使用方法，严格遵从指南、药品说明书和《中药注射剂临床使用基本原则》等规范用药；加强用药干预，避免中药注射剂的临床不合理使用。

其次，应加强中药注射剂ADR的监测上报工作。该院4年来上报中药注射剂致ADR报告52例，相比其他医院，ADR上报的数量和质量均有待提高。全面覆盖的ADR上报有助于监管部门关注中药注射剂的ADR，适时出台监管政策，也有利于分析中药注射剂的ADR发生特点并总结规律，为准确用药、保证患者健康做成贡献。因此，医务人员应在日常工作中进一步重视ADR的监测上报工作。

最后，中药注射剂的上市前研究还有待完善，尤其是药品说明书涵盖的部分，如中药注射剂的药理、毒理方面的研究，药品说明书中“尚不明确”“不良反应”项等。药品监管部门对于高风险的中药注射剂，应制定严格的管理措施，切实保障患者的医疗安全。