舒血宁注射液致药品不良反应/药品不良事件文献分析

连林涛，董百惠

(1.烟台市中医医院医保科，山东 烟台 264013； 2.烟台市中医医院药学部，山东 烟台264013)

舒血宁注射液为银杏叶经加工制成的灭菌水溶液，能扩张血管，改善微循环，用于缺血性心脑血管疾病，是临床常用的中药注射剂。本研究通过检索、收集及梳理20年来国内有关舒血宁注射液引发药品不良反应/药品不良事件(adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE)的文献，旨在了解舒血宁注射液发生安全问题的原因和特点，从而提出针对性的防范措施，为合理用药提供建议和参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方医学网和维普期刊服务平台等数据库。检索时间范围为1999年2月至2019年2月。全文检索词包括“舒血宁+致”“舒血宁+例”“舒血宁+不良反应”“舒血宁+过敏”“舒血宁+中毒”“舒血宁+引起”和“舒血宁+诱发”。纳入标准：舒血宁注射液致ADR/ADE的个案报道，内容应包括患者基本信息、用药信息、ADR/ADE的临床表现及转归等。排除标准：舒血宁注射液的ADR/ADE汇总分析与文献综述；转载或重复的案例；动物实验研究。

1.2 文献整理与分析

对收集的文献资料进行整理，统计发生ADR/ADE患者的基本信息、用药原因、给药途径、用法与用量、不良反应发生时间、临床表现及转归以及联合用药等，然后加以汇总分析。

1.3 ADR/ADE关联性评价方法

根据国家ADR监测中心所采用的因果关系评定方法对收集到的ADR/ADE进行关联性评价，具体评价原则为：合理的时间关系；已知药物的ADR类型；撤药后可以改善；再次给药重复出现；反应可有另外解释[1]。

2 结果

共收集到舒血宁注射液的安全性相关文献224篇，按筛选标准排除174篇，最终纳入ADR/ADE个案报道50篇，涉及患者74例。

2.1 患者性别、年龄分布

74例使用舒血宁注射液发生ADR/ADE的患者中，男性33例(占44.59%)，女性41例(占55.41%)，男女之比为1∶1.24；年龄23～86岁，平均56.76岁，其中≤60岁患者所占比例较高(47例，占63.51%)，见表1。

表1 不同年龄段使用舒血宁注射液发生ADR/ADE患者的 性别分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with ADR/ADE induced by Shuxuening injection

2.2 患者的过敏史

74例舒血宁注射液致ADR/ADE中，标明有过敏史的患者共8例(占10.81%)，其中4例有青霉素过敏史[2-5]，1例对红霉素和磺胺类药物过敏[6]，1例对双黄连注射液和复方对乙酰氨基酚片过敏[7]，1例对头孢菌素类注射剂和苯海拉明过敏[8]，1例有药物过敏史但具体药物不详[9]；标明无过敏史的患者共40例(占54.05%)；过敏史不详的患者有26例(35.14%)。

2.3 患者的用药原因

74例舒血宁注射液致ADR/ADE全部标明用药原因，使用舒血宁注射液的用药原因约14种，主要为冠心病，脑梗死、脑梗死后遗症，头晕，脑血管供血不足以及耳鸣、耳聋等，见表2。

2.4 给药途径、用法与用量

74例舒血宁注射液致ADR/ADE中，73例为静脉滴注给药，1例为静脉泵入给药[10]；剂量方面，20 ml/d有52例，18 ml/d有1例，16 ml/d有2例，15 ml/d有9例，14 ml/d有

表2 使用舒血宁注射液发生ADR/ADE患者的用药原因分布Tab 2 Distribution of causes of ADR/ADE induced by Shuxuening injection

2例，10 ml/d有5例，4 ml/d有1例，不详2例；溶剂选择方面，选择5%葡萄糖注射液250 ml的有41例，选择5%葡萄糖注射液但用量不详的有3例[11]，选择0.9%氯化钠注射液250 ml的有25例，选择0.9%氯化钠注射液500 ml的有2例，选择0.9%氯化钠注射液40 ml的有1例，溶剂不详且溶剂用量不详的有2例；滴注速度方面，不详45例，20滴/min有1例，30～40滴/min有15例，50滴/min有11例，60滴/min有1例；静脉泵入给药为舒血宁注射液10 ml+0.9%氯化钠注射液40 ml，以40 ml/h的速度泵入。

2.5 ADR/ADE发生时间

舒血宁注射液致ADR/ADE多发生在开始给药后30 min内(46例，占62.16%)，见表3；其中1例发生在输液过程中，具体时间不详[12]。

表3 舒血宁注射液致ADR/ADE的发生时间分布Tab 3 Distribution of time of ADR/ADE induced by Shuxuening injection

2.6 ADR/ADE的表现及转归

74例舒血宁注射液致ADR/ADE共累及器官和(或)系统157例次，以呼吸系统损害、全身性损害、皮肤及其附件损害为主，其中典型的临床表现为皮疹(12例次)、过敏性休克(11例次)，见表4。73例患者经停药、抗过敏等对症治疗后，不良反应症状均好转或治愈；1例患者意识丧失，转入重症监护室，愈后情况不详[13]。

2.7 联合用药

74例舒血宁注射液致ADR/ADE中，标明联合用药的共18例(占24.32%)。与舒血宁注射液联合应用的药品包括：

表4 舒血宁注射液致ADR/ADE累及器官和(或)系统及临床表现Tab 4 ADR/ADE involved organs and/or system and clinical manifestations induced by Shuxuening injection

甲钴胺注射液(1例)[4]；注射用前列地尔(4例)[6]；天麻素(1例)[8]；黄芪注射液(1例)[14]；胰岛素注射液(1例)[15]；肝水解肽注射液(1例)[16]；地塞米松磷酸钠注射液、注射用更昔洛韦0.25 g、丙戊酸钠缓释片0.5 g和维生素K1(1例)[17]；口服抗高血压药(4例)[18]；注射用二丁酰环磷腺苷钙(1例)；注射用肌氨肽苷(粉末剂)(1例)；甲钴胺注射液、维生素B1、复方丹参注射液、胞二磷胆碱注射液和胰岛素(1例)；注射用头孢吡肟、注射用谷氨酸诺氟沙星、茶碱缓释片和盐酸氨溴索葡萄糖注射液(1例)。

2.8 ADR/ADE关联性评价

74例舒血宁注射液致ADR/ADE中，关联性明确的共70例，见表5。

表5 74例舒血宁注射液致ADR/ADE的关联性评价Tab 5 Correlation evaluation of 74 cases of ADR/ADE induced by Shuxuening injection

3 讨论

舒血宁注射液致ADR/ADE的原因分析与防范思考如下。

3.1 患者方面

对74例舒血宁注射液致ADR/ADE报道进行回顾性分析，发现以过敏反应最为常见。过敏反应是与药物药理作用无关的特殊反应，反应的发生难以预测，与药物特性和特异体质有关，而与用药剂量、患者年龄等无关。本研究结果发现，发生ADR/ADE的患者中，≤60岁患者所占比例>60%，无随年龄增加不良反应病例数增多的表现，佐证了过敏反应是舒血宁注射液的主要不良反应。有药物过敏史的患者8例，仅占10.81%，说明即使在无过敏史的患者中舒血宁注射液所致过敏反应的发生风险仍然较大。因此，在临床诊疗过程中，除了注意询问患者用药史和过敏史外，更要注意加强观察与监测，减少不良反应给患者带来的危害。

3.2 用药方面

3.2.1 用药原因：本研究中，舒血宁注射液主要用于冠心病、脑梗死、脑梗死后遗症、头晕及脑血管供血不足等，基本符合药品说明书中的功能主治；鉴于银杏叶提取物注射液的药品说明书适应证中提到了用于改善耳部血流及神经障碍，可认为舒血宁注射液用于耳鸣耳聋、眩晕为合理用药[19]；但是，舒血宁注射液用于外伤[20]和镜下血尿、慢性胃炎[12]等则超出适应证范围。其药品说明书中的功能主治“扩张血管，改善微循环”是从西医角度阐释，加之成分的复杂性，导致对舒血宁注射液的功能有了宽泛的理解，因而将其用于多种病症。中药注射剂是临床使用中药饮片的延伸，但是其中药属性是决然不变的，其使用必然离不开中医药理论的指导，离不开辨证论治。有学者指出，病证结合是中西医结合临床诊疗和研究的重要模式[21]。因此，舒血宁注射液的临床使用应兼顾辨病与辨证相结合的模式。

3.2.2 用法、用量：舒血宁注射液药品说明书中静脉滴注的用法、用量为1日20 ml，用5%葡萄糖注射液250或500 ml稀释后使用。本研究中，有37.84%的案例以0.9%氯化钠注射液作为溶剂，究竟是否合理，目前仍有争论。王灿等[22]研究结果发现，使用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液时，舒血宁注射液的不良反应发生率分别为2.62%、5.60%，两者之间的差异有统计学意义(P<0.05)。另有学者对舒血宁注射液分别用5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液作为溶剂进行实验室研究，并对临床使用0.9%氯化钠注射液作为溶剂的病例进行回顾性分析，实验研究结果发现，虽然用0.9%氯化钠注射液作为溶剂，溶液中的不溶性微粒数有所增加，但增幅不大，pH、不溶性微粒测定值均符合规定；临床病例回顾性分析结果显示，患者在用药过程中均未发现异常及不良反应[23]。糖尿病患者、糖代谢异常人群及中老年人等糖尿病高危人群使用舒血宁注射液时，可以考虑以0.9%氯化钠注射液作为溶剂。本研究中，12例患者用药时滴注速度>40滴/min，其中11例均发生过敏反应(3例为过敏性休克)。故使用舒血宁注射液时滴注速度要慢，一般控制在15～30滴/min。分析发现，62.16%的安全事件在输液30 min内发生，并且在用药后仍有发生安全事件的可能性，甚至在用药9～11 d后仍有可能发生[3，5]。因此，在输液过程中应加强监护，在输液后亦不可大意，患者身边应有人陪护，确保用药安全。

3.2.3 联合用药：24.32%的案例报道了舒血宁注射液与其他药物联合应用，无混合给药案例，但有未冲管联合应用的案例，或不同的给药途径用药。药品说明书中提到舒血宁注射液应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用；如确需要联合应用其他药品时，应谨慎考虑与本品的间隔时间、输液容器的清洗及药物相互作用的问题。有学者也进行了相关研究，结果发现舒血宁注射液单独使用与联合用药情况下不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)[22]。鉴于中药注射剂成分复杂、不良反应多发的特点，建议尽量减少联合用药。

3.3 药物方面

舒血宁注射液为银杏叶提取物，其成分比较复杂，主要成分为黄酮类化合物和白果总内酯，还有其他如蛋白质、多肽、酚酸类、色素、树脂及挥发油等致敏成分，易激发人体的抗原抗体免疫反应，引起血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛和腺体分泌增加，发生胃肠道反应、皮肤过敏、呼吸道反应甚至过敏性休克等速发性过敏反应[24]。舒血宁注射液属于理血剂类中药注射剂，2017年国家ADR监测报告中，理血剂类中药注射剂的ADR报告数占所有中药注射剂ADR报告数的48.3%。因此，临床用药应谨慎，在适应证范围内使用，避免滥用。此外，在临床使用过程中，医务人员应积极、及时上报安全事件，并使上报信息尽量全面，如患者的药物及食物过敏史、滴注速度等，加强药品监测工作，也能为国家重新修订药品说明书提供数据支持。