阿立哌唑治疗氨磺必利诱导的高催乳素血症的疗效及最佳有效血药浓度范围研究Δ

于志军，林述胜，吴海根，蔡思敏，胡贵先，王俊荣，李春阳

(1.佛山市顺德区伍仲珮纪念医院药械科，广东 佛山 528300； 2.佛山市顺德区伍仲珮纪念医院精神科，广东 佛山 528300； 3.佛山市顺德区伍仲珮纪念医院检验科，广东 佛山 528300)

催乳素(PRL)是一种肽激素，主要由垂体前叶腺体合成，也可以由垂体外组织如乳腺、蜕膜及前列腺等合成和分泌[1-2]。高催乳素血症可能引起不孕、性欲降低、勃起功能障碍、乳汁分泌过多、男性乳房女性化、月经失调、闭经、骨质疏松和乳腺癌等[2-3]。抗精神病药是引起高催乳素血症的关键原因之一[4-5]。研究结果表明，典型和非典型抗精神病药大多会诱导患者出现不同程度的高催乳素血症，且更常见于女性患者[6-10]。本研究评估了阿立哌唑辅助治疗氨磺必利诱发的高催乳素血症的疗效，同时结合治疗药物监测，对阿立哌唑和氨磺必利的血药浓度进行检测，探讨高催乳素血症与阿立哌唑血药浓度的关系，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取佛山市顺德区伍仲珮纪念医院2019年收治的精神分裂症患者88例。纳入标准：(1)确诊为精神分裂症，诊断标准符合ICD-10精神分裂症诊断标准；(2)阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)评定总分在60～120分区间内[11-12]；(3)年龄18～65岁；(4)入组前4周使用氨磺必利单药治疗；(5)血浆PRL水平在25～500 ng/ml区间内[13]。排除标准：(1)存在脑部器质性损伤和(或)合并其他精神性疾病者；(2)催乳素垂体腺瘤、多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退症或合并其他严重躯体疾病者；(3)存在酒精或药物依赖史者；(4)妊娠及哺乳期女性。采用随机数字表法分为氨磺必利组(44例)和联合组(44例)。两组患者性别、年龄、病程、受教育程度、PRL水平、雌二醇(E2)水平及PANSS评分等的基线资料相似，具有可比性，见表1。本研究方案由佛山市顺德区伍仲珮纪念医院伦理委员会审查通过，并符合《良好临床实践》和《郝尔辛基誓言》等规定的伦理原则实施，所有患者和(或)其授权的法律代表都被告知研究目的，并获得其知情同意。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data of two groups

1.2 方法

所有患者入组前4周都接受氨磺必利单药抗精神病治疗，给药剂量范围为400～800 mg/d，如有必要可接受改良电休克治疗。入组后，氨磺必利组患者给予氨磺必利片(规格：200 mg)400～800 mg/d；联合组患者给予氨磺必利片(规格同上)400～800 mg/d；阿立哌唑片(规格：5 mg)5～10 mg/d。本研究观察周期为12周。

1.3 观察指标

入组前，治疗4、8及12周后分别检测所有患者的PRL水平、E2水平及评定PANSS评分；治疗第4周和第12周采用高效液相色谱串联质谱法测氨磺必利和阿立哌唑的血药浓度，以此获得最佳血药浓度范围。患者精神病症状严重程度用PANSS进行评估，评分越高表示越严重。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PANSS评分变化比较

治疗前，两组患者PANSS评分的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4、8及12周末，两组患者PANSS评分的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后PANSS评分变化比较分)Tab 2 Comparison of PANSS score between two groups before and after treatment scores)

2.2 两组患者治疗前后PRL水平变化比较

治疗前，两组患者PRL水平的差异无统计学意义(P>0.05)；联合组患者PRL水平在治疗4、8及12周末均明显低于氨磺必利组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后PRL水平变化比较Tab 3 Comparison of PRL between two groups before and after treatment ng/ml)

2.3 两组患者治疗前后E2水平变化比较

两组患者治疗前，治疗4、8及12周末的E2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后E2水平变化比较Tab 4 Comparison of levels of E2 between two groups before and after treatment pmol/L)

2.4 两组患者治疗4、12周时氨磺必利的血药浓度比较

两组患者第4、12周时氨磺必利血药浓度的差异均无统计学意义(P>0.05)，但联合组患者在治疗12周时可获得更低的氨磺必利和阿立哌唑血药浓度，见表5—6。

表5 两组患者治疗4、12周时氨磺必利的血药浓度 Tab 5 Blood drug concentration of amisulpride between two groups after treatment of 4 and 12

表6 联合组患者治疗4、12周时阿立哌唑的血药浓度 Tab 6 Blood drug concentration of aripiprazole between two groups after treatment of 4 and 12

3 讨论

氨磺必利的作用机制是阻断垂体中的多巴胺D2受体，可诱导患者体内PRL显著增加，其水平超过典型抗精神病药通常观察到的水平[14-15]。阿立哌唑是多巴胺D2和5-羟色胺受体的部分激动剂，也是5-羟色胺受体的拮抗剂。大量研究结果表明，阿立哌唑可以有效降低PRL水平并提高PRL正常化率，甚至可以改善抗精神病药相关性高催乳素血症患者的相关症状[16-19]。这些研究大多与利培酮、帕利哌酮及度洛西汀诱发的高催乳素血症有关，很少有研究对氨磺必利引起的高催乳素血症进行探讨[19-21]。国内研究关于阿立哌唑辅助治疗氨磺必利诱发的高催乳素血症疗效的结果不一[22-25]。

Kirino等[7]的研究结果表明，接受抗精神病药治疗的患者有更大可能性获得较高的血清PRL水平，导致性功能障碍、月经异常等情况，从而降低患者的用药依从性，辅助阿立哌唑治疗可以改善单用其他抗精神病药引起的PRL水平升高。本研究结果显示，接受阿立哌唑+氨磺必利治疗的患者血清PRL水平显著低于单纯接受氨磺必利治疗的患者，二者PANSS评分未见差异，这提示阿立哌唑+氨磺必利治疗方案相对于单纯氨磺必利方案的疗效更好，且可以有效降低氨磺必利导致PRL异常升高的不良影响。黄史青等[24]的研究结果表明，联用小剂量阿立哌唑不影响氨磺必利的疗效，但可明显改善氨磺必利所致的高催乳素血症，而且不加重不良反应，与本研究结果基本一致。

有学者对阿立哌唑辅助治疗的最佳剂量进行探究，认为10 mg阿立哌唑会提高氨磺必利治疗女性精神分裂症患者的疗效，降低PRL水平，且不会增加副作用[25]。本研究未对阿立哌唑的剂量进行探究，但对其血药浓度进行了分析，认为阿立哌唑治疗的血药浓度维持在150～350 ng/ml是最佳的。

Bostwick等[26]指出，当与抗精神病药相关的PRL水平升高时，治疗应该转向与不影响PRL水平的药物联合应用，也可以添加多巴胺激动剂，尽管这可能会影响抗精神病药的疗效。此外，对于血清PRL水平高的患者，应该减少引起PRL水平升高的药物剂量。否则，应该加入降低PRL水平的药物，如卡麦高林和溴隐亭，或者患者应该使用类似阿立哌唑的药物治疗。结合本研究结果，推荐阿立哌唑作为氨磺必利治疗的辅助用药，血药浓度建议维持在150～350 ng/ml区间，可以有效降低血清PRL水平，提高患者的用药依从性。

综上所述，阿立哌唑可有效改善氨磺必利引起的PRL水平升高，且疗效确切，阿立哌唑最佳有效治疗的血药浓度为150～350 ng/ml。