替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤

冯子泽，伍益，李智斌，董家军，古机泳，彭逸龙

难治性垂体腺瘤已提出多年，但一直未有确切定义，直至2019 年，中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识［1］将其定义为：对手术、放疗及常规药物治疗效果不佳，影像学呈侵袭性生长，生长速度较快，多在短期内复发。据文献报道，自2006 年开始有学者应用替莫唑胺治疗垂体腺瘤并取得一定效果［2，3］，但多为个案报告，其最佳用法、疗程以及对不同功能分类的垂体腺瘤疗效情况仍不清楚，本文旨在通过总结近年收治的应用替莫唑胺治疗的垂体腺瘤患者的效果，为其他患者的治疗提供参考。

1 一般资料

回顾近年收治的3 例历经手术和/或放疗后病程仍在进展的垂体腺瘤患者的临床资料，包括1 例侵袭性无功能腺瘤，1 例肢端肥大症，1 例库欣病，其中男性1 例，女性2 例，年龄27～48 岁。治疗方案均经医院审批，征得患者及家属同意，签署病情告知记录及知情同意书。

病例1 女性，48 岁，因突发呼吸、吞咽困难、头颈痛3 小时入院（2017 年9 月）查体：T：37.1°，R：32 次/分，P：106 次/分，BP：148/92 mmHg，SpO2：88%，神清，头部强迫体位，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，光反射灵敏，粗测视力视野正常，眼球活动无受限，伸舌右偏，咽反射消失，余颅神经检查无特殊，四肢活动好。耳鼻喉检查右侧声带麻痹。内分泌学检测：性激素六项、生长激素、血皮质醇、甲功、促肾上腺皮质激素无特殊。月经史：2012起月经不规律，近半年已停经。既往史：2012、11 在外院行经鼻蝶垂体瘤切除术，术后病理示垂体腺瘤，垂体激素六项均阴性；2013、2015、2016 复查MR 发现肿瘤逐步增大，因患者无特殊症状，未处理。2017、3 患者出现右耳鸣及右耳听力下降，间有头痛，外院行标准剂量普通辅助放疗。入院诊断：侵袭性垂体无功能巨大腺瘤术后复发并后组颅神经麻痹。入院后治疗经过：急诊行吸氧、气管切开、留置胃管、激素冲击、脱水、镇痛及对症处理，呼吸困难缓解，血氧饱和度回升至100%，头颈痛、后组颅神经麻痹等症状无好转。与患者家属沟通后，其同意替莫唑胺治疗方案。2017 年10 月开始替莫唑胺治疗150 mg/m2qd*5 天；11 月头颈痛症状改善，无呼吸困难，吞咽仍未改善，更换金属喉管，继续留置胃管，将替莫唑胺加量至200 mg/m2qd*5 天；12 月吞咽改善，咽反射恢复，拔除胃管，后期维持替莫唑胺治疗200 mg/m2；2018 年2 月伸舌稍右偏，较前改善，耳鼻喉检查声带活动正常，拔除金属喉管后患者无特殊不适，复查MR 提示肿瘤较前缩小（图1）。

病例2 男性，27 岁，因面容改变、手脚增粗2 年入院（2019 年1 月）查体：生命体征平稳，神清，粗测视力视野正常，头颅及面容宽大、颧骨高、下颌突出、手脚粗大、皮肤粗糙、色素沉着，心肺检查未见明显异常。内分泌学检测：GH：26.6 ng/mL，IGF⁃1：1280 ng/mL，26～30 岁（117～329），性激素六项、血皮质醇、甲功、促肾上腺皮质激素无特殊。既往史：既往体健，2018 年10 月因“检查发现垂体大腺瘤”在外院行经鼻蝶垂体瘤切除术，术后病理示垂体腺瘤，具体免疫组化结果不详；复查MR：垂体瘤术后残留。入院诊断：肢端肥大症：垂体GH 大腺瘤术后残留。入院后治疗经过：与患者及家属沟通后，其拒绝再次手术及生长抑素治疗，接受替莫唑胺150 mg/m2qd*5 天治疗方案。3 个疗程后复查MR 提示肿瘤明显缩小（图2），但GH 及IGF⁃1 水平未见明显下降，后接受伽马刀治疗。

病例3女性，42岁，因进行性肥胖15年，血糖升高9月入院（2019年3月）查体：血压168/105 mmHg，神清，粗测视力视野正常，向心性肥胖，满月脸，皮肤色素沉着，毛发增多，腹部可见紫纹，心肺检查未见明显异常。生化：血钾：2.8 mmol/L，血糖：8.3 mmol/L，内分泌学检测：ACTH：107.1 pg/mL，血皮质醇（8 AM）：836.6 nmol/L，24 小时尿游离皮质醇：2317.56 nmol/L，皮质醇昼夜分泌规律消失，小剂量地塞米松抑制试验不可抑制，大剂量地塞米松抑制试验可明显抑制，性激素六项、甲功无特殊；复查MR：右侧微腺瘤，提示垂体瘤术后残留。月经史：近两年月经不规律。既往治疗史：2011 年在外院拟库欣病行伽马刀治疗，术后曾出现症状缓解，激素水平明显下降；2013 年开始发现血压、血糖升高，肥胖、低钾等症状逐步加重，2014 年在外院行经鼻蝶垂体瘤切除术，术后症状一直无缓解，一直口服降糖、降压及补钾药物，药量逐步增多。入院诊断：库欣病：垂体ACTH 腺瘤术后残留，继发性高血压，继发性糖尿病，低钾血症。入院后治疗经过：与患者及家属沟通后，其拒绝再次手术及派瑞肽等治疗，接受替莫唑胺150 mg/m2qd*5 天治疗方案。

2 结 果

病例1 完成替莫唑胺12 个疗程化疗方案，患者除耳鸣无明显改善外，其余症状均明显缓解，精神、胃纳、睡眠良好，月经仍无恢复，复查MR 提示肿瘤明显缩小，内分泌检查显示性激素六项、生长激素、血皮质醇、甲功、促肾上腺皮质激素均处于正常水平，恢复日常正常生活。治疗过程中出现白细胞下降和骨痛，程度较轻，无呕吐、腹泻等胃肠反应，期间曾间断口服地榆升白片等升白药物，无其他不良反应，无需中断治疗。1 年后随访复查MR 未见肿瘤进展。

病例2 完成替莫唑胺6 个疗程化疗方案，随访3 个月，一般情况与治疗前相仿，患者症状未见明显改善，也未见加重。复查GH：11.3 ng/mL，IGF⁃1：1086 ng/mL，较治疗前稍有下降。性激素六项、血皮质醇、甲功、促肾上腺皮质激素均处于正常水平，治疗过程中未见明显不良反应。

病例3 完成替莫唑胺4 个疗程化疗方案，治疗过程中未见明显不良反应。经治疗后患者一般情况与治疗前相仿，症状未见改善，复查MR 提示肿瘤未见明显变化（图3），血皮质醇及ACTH 水平也无明显下降，最后选择再次经蝶手术，术后1 周出现纳差乏力等垂体功能低下表现，复查血皮质醇低于正常低值，血糖血压较容易控制，所需药量较前明显减少，提示病情缓解。

图1 病例1 垂体MR 增强扫描治疗前后对比 A、D、G 入院后化疗前检查提示肿瘤向颅底广泛侵袭生长。B、E、H 化疗后4 月复查显示肿瘤较前有所缩小。C、F、I 化疗12 月后复查显示肿瘤较前明显缩小

图2 病例2 垂体MR 增强扫描化疗前后对比 A、B 入院后化疗前检查提示肿瘤不规则生长，向颅底及由此海绵窦方向侵袭。C、D 化疗3 月后复查显示肿瘤较前明显缩小

3 讨 论

垂体腺瘤是常见的颅内肿瘤，约占颅内肿瘤的16.7%［4］。少部分患者经历多次手术、放疗仍未获得满意效果，甚至致残或致死，对此类患者应该探索新的治疗手段，以改善患者的生活质量。

图3 病例3垂体MR增强扫描化疗前后对比 A 化疗前检查提示鞍区右侧微腺瘤。B 化疗4 月后复查未见肿瘤明显变化。

近年来，国外陆续有多个应用替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤的报道［5］。早期的报道显示有较高的缓解率，但随着研究的增多，近期研究显示仅约50%病例可达到缓解或病情稳定［6］。多种因素可能影响替莫唑胺的疗效，包括患者年龄/既往用药/手术治疗次数/放疗史/侵袭情况/肿瘤增殖指数/不同病理组织分类/药物用法等［5］。研究较多的有MGMT（O～6⁃甲基鸟嘌呤⁃DNA 甲基转移酶），一种DNA 的修复酶。多数认为MGMT 可能预测肿瘤对药物的敏感性，McCormack 等［7］报道2 例经替莫唑胺治疗的患者，其疗效与MGMT 的表达呈负相关；Syro 等［8］回顾13 例垂体腺瘤患者，结果也支持MGMT 的表达与疗效相关。但也有不少研究结果认为MGMT 的表达与疗效无关［9，10］，对预测肿瘤对药物的敏感性价值不大。本组病例中，由于初次手术均在外院完成，未能完善肿瘤标本MGMT 的检测，但从控制肿瘤大小的结果上看，3 例均有效。所以。我们认为，无论有否做MGMT的检测或者MGMT 的表达阳性与否，对有需要的患者，均不应放弃替莫唑胺这种作为挽救性治疗的手段。

不同功能分类的垂体腺瘤可能疗效也不一样。Neff、Chen、Moisi、Strowd 等［11-14］报道多例对DA 受体激动剂耐药的泌乳素瘤患者应用替莫唑胺后疗效良好，包括肿瘤缩小及激素水平下降。Bruno 等［15］报道6 例患者，其中1 例无功能瘤及1 例GH 瘤均无明显效果，而2 例ACTH 瘤效果良好。Ceccato［16］报道5 例患者，1 例无功能瘤及1 例GH 瘤经治疗后病情仍在进展，另一例无功能瘤及1 例ACTH 瘤有部分缓解，1 例由无功能瘤进展而来的ACTH 瘤病情稳定。Morin 等［17］报道1 例GH瘤应用替莫唑胺治疗后无效。Jordan 等［18］报道1 例GH 瘤应用替莫唑胺治疗后可见肿瘤缩小，其后又出现影像学进展。McCormack 等［19］回顾40 例患者，发现对替莫唑胺反应最好的是泌乳素瘤（73%），其次是ACTH 瘤（60%），最后是无功能瘤（40%）。本组病例结果与文献报道基本相似，替莫唑胺对GH 瘤的激素水平控制不理想，但治疗后瘤体明显缩小，可为后续的放疗/或再次手术提供了条件。

至今为止，对替莫唑胺应用于垂体肿瘤的最佳用法仍未确定。目前，其用法依旧参照治疗恶性胶质瘤的方案，即5/28 方案或小剂量每日方案。常于治疗后3 月复查判断疗效，一般用6～12 个疗程［1］。本病例1 采用5/28 标准方案，治疗3 月后症状减轻且影像学提示肿瘤缩小，连用12 个月后，效果良好，随访1 年，见肿瘤稳定，尽管如此，其停药后进展的风险依然存在。病例2 及病例3 分别使用6 个疗程及4 个疗程，尽管肿瘤大小控制，但对激素的控制均不理想，究其原因，可能是GH 瘤及ACTH 瘤本身对TMZ 不敏感，或是剂量不足、疗程太短？回顾文献中对ACTH 瘤治疗有效的病例，其所接受的方案也各有不同。Ceccato［16］报道的2 例ACTH 瘤患者（1 例部分缓解，1 例病情稳定）也是采用5/28 方案，其分别用了12 及24 个疗程；Bruno［15］报道的2 例ACTH 大腺瘤，其分别用了13 和29 个疗程后病情缓解。Zacharia 等［20］报道的3 例ACTH 瘤，其用了30～45 个疗程，并加用了卡培他滨，均有好转。所以，如要达到激素水平控制，可能需要长疗程疗法或联合用药方案，需日后进一步探讨。