纤维蛋白原与三阴性乳腺癌总生存期的关系

郑丽华 吴尚 张晶 张泽鹏 王昕仪 杨天硕 赵亚恒 贺新奇 刘运江

乳腺癌是全球女性最常被诊断的癌症，也是导致女性癌症死亡的主要原因[1]。我国大部分居民对乳腺癌认识不够，自我检查和定期体检意识不强，一部分病人在诊断之初就已经存在了局部进展和转移。因此，寻求对乳腺癌预后有预测价值的标志物以识别高危病人，并对此类病人采取临床干预措施和后续的精准化治疗至关重要。纤维蛋白原(FIB)是由肝细胞合成的糖蛋白，在一些癌症病人体内升高[2]。本研究探讨术前血浆纤维蛋白原水平与女性三阴性乳腺癌病人总生存期(overall survival，OS)的关系。

对象与方法

一、对象

2009年12月～2012年12月收治的三阴性乳腺癌并行手术治疗的女性病人295例。根据《美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册》第8版标准对295例病人进行术后分期：Ⅰ期87例，Ⅱ期149例，Ⅲ期59例，Ⅳ期0例。收集指标包括FIB、年龄、OS、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、中性粒细胞(NG)、淋巴细胞(LY)、体重指数(BMI)、白蛋白(AL)、腋窝淋巴结转移(ALN)、绝经(MEN)及病理指标TNM 分期、Ki-67、p53、淋巴管侵袭(LI)、组织学分级(HG)情况。

二、方法

采用门诊、电话和病历查阅方式对295例病人进行随访，主要观察指标为OS。OS定义为从病理确诊时间至任何原因导致病人死亡或末次随访时间，随访至2016年7月31日，随访时间为1～77个月，中位随访时间为54个月，均获得完整的随访资料。

三、统计学方法

结 果

1.一般资料见表1。使用X-Tile软件找到FIB的最佳切断值，将病人分成两组，FIB<3.7 g/L组和FIB≥3.7 g/L组，分别记录两组病人各种指标。

2.Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，结果见表2。结果变量：无病生存期(disease free survival，DFS)、OS。暴露变量：年龄、WBC、NG、LY、RBC、HB、PLT、AL、LI、HG、TNM分期、ALN、p53、Ki-67、MEN、BMI、FIB分组，调整变量：None。结果得出术前FIB越高，OS越差(HR，2.4，95% CI，1.1，4.9，P=0.002)，此外，存在淋巴管浸润、较高的TNM分期、腋窝淋巴结转移越多，OS和DFS也越差。使用 COX 风险回归模型进行多因素分析，结果见表3。术前FIB是OS的独立预后因子，且FIB越高，OS越差(HR，2.2，95%CI，1.1，4.6，P=0.028)，但术前FIB不是DFS 的独立预后因子。

表1 295例女性原发性三阴性乳腺癌病人一般资料

3.多因素分析见图1。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，FIB值越高，OS越短(P<0.05)，并随着随访时间的延长，即FIB高表达组的死亡人数所占比例明显升高。

表2 影响女性三阴性乳腺癌病人生存的单因素分析

续上表

表3 影响女性三阴性乳腺癌病人生存的多因素分析

讨 论

FIB分子由肝细胞合成的分子量为340 a共价二聚体，活化的凝血酶将其转化为纤维蛋白。FIB在癌症病人体内会增高，部分是因为肿瘤细胞表达和释放促凝活性因子，作用于机体使纤维蛋白原增高[3]。FIB的升高与炎症有关，一些慢性炎症的结局就是癌症，癌症病人体内的炎性介质也会增高，如白细胞介素-6。有研究表明，FIB升高与胃癌的不良预后相关，并可作为预测是否存在淋巴结转移的指标[4-5]。FIB还与非小细胞肺癌中的淋巴转移和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变状态相关[6]。术前FIB是预测胰腺癌疾病是否进展、是否存在远处转移和总体生存率较差的潜在标志物[7]。高表达的FIB通过与成纤维细胞生长因子-2和血管内皮生长因子相互作用，调节细胞黏附、增殖和迁移[8-9]，通过增加波形蛋白的表达，降低钙黏蛋白的表达，诱导上皮间质转化[10]。

本研究结果表明，FIB是乳腺癌的独立预后因素。Kaplan-Meier法进行单因素生存分析表明，术前FIB越高，OS越差。此外，淋巴导管浸润、较高的TNM分期、腋窝淋巴结阳性数也与病人OS和DFS显著相关。使用COX风险回归模型多因素分析结果显示，三阴性乳腺癌病人中，术前FIB是OS独立的预后因子，且FIB越高，OS越差。但是，FIB水平却不是DFS的独立预后因子。一篇Meta分析显示，术前FIB高表达水平明显与乳腺癌病人低的OS有关，亚组分析中表明，与美洲组乳腺癌病人相比，FIB在亚洲组乳腺癌病人中具有更好的预测价值[11]。另一篇Meta分析不但表明基线血浆FIB的升高与较差的OS显著相关(HR=1.69；95%CI=1.48，1.92)，同时基线血浆FIB水平高的病人DFS显著缩短[12]。在FIB与DFS的关系上，上述结果与我们研究结果的差异可能因为样本例数较少，随访时间较短或其他相关因素，一些变量之间的关联尚不清楚。

本研究发现，术前FIB在女性三阴性乳腺癌病人的预后中具有重要意义，术前低FIB表达是三阴性乳腺癌OS的独立预后因素。术前FIB有望成为一个针对三阴性乳腺癌新的分子标志物。本研究结果具有良好的临床实用价值，标本收集简单。纤维蛋白原还可以不断重复测量，价格廉价，病人易于接受。