茵栀黄联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症患者疗效观察及其对母婴结局的影响*

邢晓燕，黄良苗，符爱仙，李兴钦，韩向阳

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期特发性疾病，多见于妊娠中晚期[1]，其发病机制还不甚明确，病因学研究认为可能与雌孕激素水平代谢紊乱有关。ICP可导致胎儿宫内窘迫、早产、孕妇产后出血，甚至会造成突发性死胎，是威胁母婴预后的重要危险因素[2]。对于ICP治疗的研究主要集中在应用药物降低胆汁酸生成、促进胆汁酸排泄，以改善妊娠结局[3]。腺苷蛋氨酸是治疗ICP的常用药物。中医辨证认为ICP属于妊娠瘙痒症的范畴，多因肝胆郁热所致。茵栀黄口服液是提纯的中药制剂，成分明确，主要功效为疏肝理气、利湿退黄[4]。本研究应用腺苷蛋氨酸联合茵栀黄治疗ICP患者，观察了中西医结合治疗的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年7月～2019年5月我院收治的ICP患者74例，年龄20～35岁，平均年龄为(27.4±3.8)岁；孕周为28～39周，平均为(35.1±5.7)周；初产妇60例，经产妇24例。符合《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015年)》[5]中关于胆汁淤积症的诊断标准。纳入标准：①妊娠期中晚期发病，在参与本研究之前未接受过其他治疗；②无生殖道畸形；③无肝胆手术史；④无精神障碍、语言障碍、听力障碍；⑤治疗依从性良好。排除标准：①慢性肝炎、胆结石导致的黄疸和血清胆汁酸及肝酶升高者；②伴有皮肤疾病及过敏性疾病导致瘙痒者；③严重心、肺、肾功能疾病者；④有药物过敏史者。采用随机数字表法将84例患者随机分为对照组(n=41)和观察组(n=43)，两组年龄、孕周、病程、初产或经产等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究或本研伦理委员会知情同意。

1.2 治疗方法 给予对照组患者熊去氧胆酸(Losan Pharma GmbH，国药准字：H20181059 )100 mg口服，3次/d和腺苷蛋氨酸(江海正药业股份有限公司，国药准字：H20103110)0.5口服，3次/d；观察组在对照组治疗的基础上加用茵栀黄口服液(北京双鹤高科天然药物有限责任公司，国药准字：Z11020607)10 ml口服，3次/d。两组均治疗4 w或至分娩。

1.3 检测指标 使用全自动生化分析仪检测血生化指标(上海酶联生物科技有限公司)；采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、IL-18、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF)水平(上海酶联生物科技有限公司)。

1.4 瘙痒和睡眠量表评分 应用艾瑛制定的瘙痒评分[6]标准行瘙痒程度评分，5分：严重瘙痒，影响睡眠和工作，伴随重度继发性皮疹； 4分：剧烈瘙痒，影响睡眠，局部可见中度继发性皮疹；3分：间断持续性瘙痒，局部见轻度继发性皮疹；2分：轻微瘙痒，可通过抚摸或轻拍缓解；1分：基本无瘙痒。应用匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[7]行睡眠质量评分，量表由18个条目组成，包括7个成份，每个成份按0～3分，累积各成份得分为PSQI总分。得分越高，表示睡眠质量越差。

2 结果

2.1 两组肝功能指标和量表评分比较 在分娩前，观察组血清肝功能指标水平、瘙痒和PSQI评分均显著低于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组肝功能指标、瘙痒和PSQI评分比较

2.2 两组血清细胞因子水平变化比较 在分娩前，观察组血清TNF-α、IL-18和TGF-β水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组血清细胞因子比较

2.3 两组妊娠结局和新生儿情况比较 两组不良妊娠结局和新生儿不良结局发生率均无显著性差异(P>0.05，表3)。

表3 两组妊娠结局和新生儿不良结局[n(%)]比较

3 讨论

ICP患者肝内胆汁排泄障碍引起胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液，引起疾病，其发病机制目前尚不明确。病因学研究认为可能与雌孕激素水平代谢紊乱有关[8]。TAB为胆汁的重要成分。当ICP发生时，高水平的血清TBA水平会引起肝功能异常[9]，同时易导致胎儿宫内窘迫等不良结局[10]。因此，通过降低血清TBA水平对改善ICP患者临床症状和预后，缓解肝功能损伤具有重要的意义。中医认为ICP于“黄疸”范畴，其病位在肝、胆、脾和胃，《金匮要略》曰：“黄家所得，从湿得之”。因此，其治疗以清热利湿为主[11]。茵栀黄口服液是栀子、茵陈、金银花和黄芩提取物配制而成的中成药，具有保肝利胆、清热燥湿、凉血解毒等功效，对“黄疸”范畴的ICP正是对症治疗。

研究发现，TBA大量积蓄使肝脏解毒功能显著下降，最终严重损伤肝细胞，影响患者肝功能[12]。多药耐药蛋白2表达水平能抑制TBA的生成，而茵栀黄口服液能通过促进多药耐药蛋白2的表达而降低TBA的生成，避免其沉积于胎盘对胎儿造成不利影响，从而改善妊娠结局[13]。栀子提取物能通过降低胆汁浓度、加快胆汁流动而促进胆汁排泄，有效治疗ICP患者，进一步改善妊娠结局[14]。ICP可引起瘙痒和睡眠质量差，导致不良妊娠结局。因此，通过有效治疗可显著缓解ICP患者的瘙痒症状、提高患者睡眠质量。研究表明，茵栀黄口服液中的茵陈提取物有升高葡萄糖醛酸转移酶活性、增强肝脏解毒功能的作用，可扩充胆管，加速肝细胞再生，从而修复胆汁淤积引起的肝损伤，改善肝功能指标，因此疗效更好[15]。

肝胆均是脂代谢的重要场所。ICP患者肝胆功能因胆汁淤积而出现障碍，导致脂代谢紊乱[16]，因此通过促进肝胆功能好转可有效改善ICP患者血脂代谢紊乱。因此，通过促进肝胆功能好转可有效改善ICP患者血脂代谢紊乱。Rho/ROCK信号通路能通过介导肝脏组织损伤的病理过程影响机体血脂水平，而腺苷蛋氨酸通过抑制肝脏组织过度激活的Rho/ROCK信号通络，能促进血脂水平趋向正常。腺苷蛋氨酸还能通过缓解胆汁淤积从而缓解肝功能损伤，促进机体血脂水平正常。茵陈具有清热解毒、退黄保肝，栀子护肝利胆，黄芩清热燥湿、凉血解毒，诸药合用保肝利胆，可促进血脂代谢。此外，现代医学研究[17]认为，茵栀黄口服液能通过抑制肝细胞炎性病变，活跃肝内微循环，增强胆管收缩力，增加胆汁排泄，从而改善血脂代谢，降低血清胆固醇、游离脂肪酸等脂质水平。

由于ICP患者胆汁淤积引起肝脏持续性损伤，导致机体细胞因子水平变化[18]。血清IL-17和TGF-β水平失衡会直接诱导机体的自身免疫反应，引起肝细胞免疫损伤，血清TNF-α和IL-18水平则与炎症的严重程度呈正相关。本研究在治疗后，观察组血清细胞因子水平显著低于对照组。研究发现茵栀黄口服液可以调控炎症介质水平和抑制氧化应激[19]。茵栀黄口服液可以显著改善肝内胆汁淤积大鼠肝脏炎症细胞浸润和坏死性改变[20]。现代药理学研究证实，茵栀黄口服液中的黄芩苷和金银花提取物含有绿原酸、异绿原酸，对肝细胞的损伤和炎症具有一定的保护作用。茵栀黄能促进肝脏再生、维持肝细胞的完整性，使其免遭脂质过氧化物的损伤，因此可在一定程度上进一步缓解炎症反应。

综上所述，茵栀黄联合腺苷蛋氨酸治疗ICP患者能显著改善患者肝功能，降低血清细胞因子水平，改善睡眠质量，减轻患者身体瘙痒程度，可能对改善母婴预后有帮助。由于ICP是自限性疾病，分娩后症状迅速缓解，血清化验指标正常，而在妊娠后期出现了皮肤瘙痒和血清化验指标的异常，孕妇往往顾忌对胎儿的影响而使治疗用药选择变得困难，治疗的依从性也较差，这些可能都影响了对药物治疗真实疗效的判断。