儿童甲型流感并急性坏死性脑病MRI 诊断及鉴别诊断

王宏超，左 金，李嘉宾

（洛阳市妇女儿童医疗保健中心，河南 洛阳 471023）

甲型流感（甲流）是传染性极强的呼吸道传染病，2017 年入冬以来我国呈现爆发性流行。婴幼儿是流感高危人群，＜5岁儿童感染流感后发生重症疾病的风险较高，重症患儿可以出现多脏器衰竭，弥散性血管内凝血，甚至死亡[1]。甲流并发急性坏死性脑病 （Acute necrotizing encephalopathy，ANE）多呈现急性、爆发性病程，其影像学方面罕见报道。回顾性分析2018 及2019 年1～3 月流感季节我院PICU 收住的7 例甲流并ANE 的临床及MRI 资料，以提高对该病的认识，为临床早期诊断、治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

7 例中男2 例，女5 例，19～30 月5 例，7～8 岁2 例，平均3.5 岁。7 例均没有流感疫苗接种史；其中2 例为同胞兄妹，有流感接触史。发热7 例，发热1～3 天，热峰38.7℃～40.5℃，咳嗽7 例，流涕1 例，头痛1 例，精神差3 例，间断抽搐3 例，惊厥持续状态1 例，意识不清4 例；入院1～3 天辅助检查，肝功能异常7 例，心肌损害7 例，急性肾损伤3 例，凝血功能异常7 例，多器官功能障碍综合征（MODS）2 例，弥散性血管凝血1 例；脑脊液蛋白升高7 例，但细胞数不高，细菌培养（-）；脑电图均异常，表现为弥散慢波、棘慢复合波。3 例预后良好出院，2 例遗留严重神经功能障碍，2 例脑死亡。流感抗原检测（咽拭子）流感A（甲）（+）7 例，1 例合并流感B（乙）（+）；流感诊断标准参照国家卫生健康委员会颁布的“流行性感冒诊疗方案（2018 年版）”[2]。

1.2 ANE 诊断标准

①病毒感染后出现惊厥、意识障碍等急性脑病症状；②脑脊液蛋白升高，白细胞计数正常；③影像学表现为双侧丘脑、脑干被盖、侧脑室周围白质、内囊、壳核、小脑等多灶性、对称性病灶；④血清转氨酶升高，无血氨升高及低血糖；⑤排除类似疾病（感染性、中毒性、代谢性、自身免疫性疾病）[3]。

1.3 MR 设备及方法

MRI 采用奥泰1.5T AT000001 超导型MRI 仪，采用梯度回波及FSE 序列，常规轴位、矢状位扫描，轴位T1WI TR/TE 265 ms/5.4 ms，轴位T2WI TR/TE 4 900 ms/95 ms，轴位T2FLAIR TR/TE 8 000 ms/90 ms，矢状位T1WI TR/TE 261 ms/5.2 ms；采集矩阵T1WI 1 024×1 024，T2WI 256×256，FOV 230 mm×230 mm，层厚5 mm，层距1 mm。5 例扫描前半小时给予10%水合氯醛镇静。

1.4 图像分析

由2 名放射科高年资医师采用双盲法对MRI 图像进行集体阅读分析，内容包括病变累及区域、分布范围、形态、各序列信号特点。

2 结果

7 例均有典型临床表现，均有前驱发热、上呼吸道感染症状，1～3 天后迅速出现抽搐、惊厥、意识障碍，2 例入院后病情进展迅速，分别于15 天、18 天脑死亡，未行MRI 检查，5 例MRI 平扫，脑部表现为双侧多灶性、对称性异常信号，累及双侧丘脑1 例，脑干3 例（延髓2 例，桥脑1 例），双侧壳核、尾状核2 例，双侧小脑1 例，双侧脑室周围白质2 例，双侧脑叶皮层及皮层下白质4 例，一侧硬膜下血肿1 例。典型表现为出血坏死，两侧丘脑、桥脑呈同心圆样高低混杂信号，其内见短T1长T2信号，两侧壳核、尾状核呈花斑状高低混杂信号，其内见短T1短T2信号，两侧脑皮质可见脑回状、线状短T1信号。

图1 女，8 岁，发热、咳嗽2 天，间断抽搐、意识不清9 h。图1a：入院第13 天轴位T2 示双侧丘脑对称性高信号（箭）。图1b：矢状位T1WI 示丘脑病灶呈同心圆样混杂信号（箭）。图1c～1e：轴位T2WI，DWI 及ADC 图示桥脑同心圆样混杂信号（箭）。Figure 1.An 8-year-old girl who had a fever and cough for two days,was intermittent convulsions and unconscious for 9 hours.Figure 1a,1b:On the 13th day of admission,bilateral thalamus showed symmetrical hyperintensity on axial T2WI(arrows,Figure 1a) and concentric circular signal on sagittal T1WI(arrow,Figure 1b).Figure 1c～1e:Pons showed concentric mixed signal on axial T2WI,DWI and ADC map image(arrow).

图2 男，30 月，发热、精神差3 天，咳嗽2 天。图2a～2d：入院第2 天两侧壳核、尾状核对称性长T1 长T2 信号，DWI 高信号，ADC 图低信号（长箭），其内斑点状短T1 短T2 信号，DWI 低信号，ADC 图高信号（短箭）。图2e，2f：入院第40 天，两侧壳核、尾状核体积缩小，可见T1，T2 FLAIR高信号为主混杂信号（长箭），两侧脑叶脑回状、线状短T1 信号（短箭），T2 FLAIR 高信号更明显（短箭）。图2g，2h：入院第78 天，两侧壳核、尾状核囊性变，T1，T2 FLAIR 低信号（长箭），脑回状、线状高信号减少（短箭）。Figure 2.A 30 months old boy had a fever with lacking of energy for 3 days and coughed for 2 days.Figure 2a～2d:On the 2nd day of admission,bilateral putamen and caudatum demonstrated symmetrical long T1 and long T2 signal,which showed high signal on DWI and low signal on ADC map (long arrows).There was speckle-like short T1 and short T2 signal in it with high signal on DWI and low signal on ADC map (short arrows).Figure 2e,2f:On the 40th day of admission,bilateral putamen and caudatum were atrophied,T1WI and T2 FLAIR showed mixed signal mainly including high signal(long arrows).Bilateral lobes of brain showed short T1 signal with gyrus-like or linear signal(short arrows,Figure 2e),that was showed more obviously in T2 FLAIR image(short arrows,Figure 2f).Figure 2g,2h:On the 78th day of admission,bilateral putamen and caudatum showed cystic degeneration,T1WI and T2 FLAIR showed low signal (long arrows),gyrus-like and linear signal reduced(short arrows).

3 讨论

ANE 是一种罕见的急性、爆发性神经系统疾病，1995 年由Mizuguchi 等[4]首先提出，以高热、惊厥、意识障碍及多灶性、对称性脑部损害为特征，本病全球散发，无明显种族倾向，婴幼儿多见，男女发病率无明显差异[5]。多数学者认为继发于病毒感染。最常见的病原体有流感病毒，副流感病毒，水痘病毒，人类疱疹病毒，轮状病毒，柯萨奇病毒，麻疹病毒，肺炎支原体等，多发生在流感季节，甲型（H1N1）是最常见的相关病毒[6]。

3.1 发病机制及病理

ANE 发病机制不十分清楚，可能与宿主感染病毒后产生过度免疫反应及高细胞因子血症有关，即“细胞因子风暴”，包括白细胞介素（IL）-6，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），自然杀伤（NK）细胞，IL-10，IL-15，IL-1β，细胞因子风暴导致血管内皮损伤，血管通透性增加，导致脑水肿、点状出血、神经元和胶质细胞坏死，但无星形细胞、小胶质细胞反应性增生及炎性细胞浸润，导致全身症状如肝功能异常，急性肾损伤，休克，弥散性血管内凝血等[7]。ANE 大多数被认为属散发病例，不易复发，少数家族性及复发性的患者（家族性ANE）可能与RANBP2、SCA1A 等基因突变[8-9]有关。

3.2 临床表现

ANE 临床过程分三期[5]：①前驱感染期：常出现发热、上呼吸道感染、呕吐、皮疹等，发热以高热为主，且退热难；②急性脑病期：多在起病后1～3 天迅速出现脑病症状，表现为惊厥、意识障碍、局灶神经功能紊乱，可伴有全身炎症反应综合征、多器官功能障碍、弥散性血管凝血等。③恢复期：少数轻症者可以完全恢复，重症死亡率高，存活患者大多数遗留不同程度的神经功能损伤。本组7 例，均以高热、上呼吸道感染前驱症状起病，1～3 天后出现精神差、抽搐、惊厥持续状态、意识不清，入院后辅助检查显示多脏器功能损害，凝血功能异常，脑脊液检查蛋白轻度升高，而细胞数不高，细菌培养阴性，动态脑电图显示弥散慢波、棘慢复合波，与ANE 表现相符。

3.3 MRI 表现与临床病理相关性

多灶性、对称性脑损害是ANE 的特征性表现，白质灰质均可受累，主要分布在丘脑、上脑干被盖、侧脑室周围白质、内囊、壳核、小脑髓质，偶见脊髓受累[10]。ANE 发病初期主要表现为脑水肿，MRI 表现为长T1长T2，T2FLAIR 呈高信号，DWI 高信号，ADC 图低信号；中期随着水肿消退，表现为出血、坏死，灰质病变MRI 为短T1长T2，可表现为同心圆样混杂信号，脑白质病变为长T1长T2，T2FLAIR 高信号；恢复期囊腔形成、含铁血黄素沉积、脑萎缩。DWI 较传统序列能更好地反映病理变化。本组1 例，入院第13 天MRI 示两侧丘脑、桥脑病变呈同心圆样混杂信号（图1b～1d），病灶中心到外围T2、T2FLAIR 呈低-高-低-稍高信号，DWI 呈低-高-低-等信号，DWI 高信号区域ADC 图呈稍高信号 （图1e），反映了坏死-出血-含铁血黄素沉积-血管源性水肿，与ANE 病程及文献报道[5，7]相符。本组另2 例为同胞兄妹，同时发病，脑部均累及双侧壳核、尾状核、延髓，兄入院第2 天双侧壳核、尾状核对称性长T1长T2，DWI 呈高信号，ADC 图低信号，反映了发病初期细胞毒性水肿，其内斑点状短T1短T2，T2FLAIR、DWI呈低信号（图2a～2d），反映血脑屏障破坏，血管周围点状出血、神经元及胶质细胞坏死；入院第40 天双侧壳核、尾状核仍呈花斑状混杂信号，短T1长T2信号为主，同时两侧额颞顶岛叶可见广泛的脑回样、线样短T1信号，T2FLAIR 信号更高范围更大（图2e，2f），于第78 天复查，仍有少部分脑回样高信号存在（图2g，2h），此征象文献报道较少，与王华等[11]研究的其中1 例表现相似，考虑为选择性神经元坏死、皮层渗血、反应性胶质增生，符合皮质层状坏死[12-13]，本例不足之处是缺少SWI 扫描序列，对于皮层微出血尚缺乏诊断依据。此同胞兄妹同时发病，脑部累及部位极其相似，恢复期均遗留严重的神经系统后遗症，追问病史既往健康，没有家族史，此次发病机制是否与基因有关，需要进一步研究证实。

有学者[14]利用DTI 轴向和径向的扩散系数改变观察ANE 白质纤维束受损程度，判断临床预后程度；也有学者[15]通过DWI 和MRS 分别测量ADC 减少的幅度及谷氨酸兴奋增高的幅度，预测脑实质损伤的程度及临床预后；Wong 等[16]提出MRI 评分系统与临床有很好的相关性，按出血、囊腔形成、脑干、大脑和/或小脑白质是否受累分别记1 或0 分，分值0～4 分，得分越高，预后越差。

3.4 鉴别诊断

本病临床特点缺乏特异性，诊断过程中要除外缺氧、中毒、外伤、先天遗传代谢病等致病因素，根据影像特点与以下疾病鉴别：①Wernicke 脑病：由维生素B1 缺乏引起，常见于婴幼儿，脑部损害主要在豆状核及周围灰质，如乳头体、下丘脑、中脑水管灰质及第四脑室底部，维生素B1 治疗有效，不合并出血，与ANE 累及部位不同；②流行性乙型病毒性脑炎（乙脑）：乙脑由蚊传播，夏季发生，临床表现与ANE 相似，脑部可累及丘脑、大脑皮质、脊髓等，但病灶分布不对称，脑干较少累及，血清及脑脊液IgM 抗体检测可以确诊；③急性播散性脑脊髓炎：多在感染或接种1～3 周出现脑、脊髓炎性脱髓鞘病变，累及脑、脊髓白质，灰质很少受累，激素治疗有效；④脑桥中央髓鞘溶解：多见于长期营养不良、酒精中毒时快速纠正的低钠血症继发性脱髓鞘，常累及桥脑中央，典型表现呈三角形或蝙蝠翼状，也可见于丘脑、基底节、皮质下白质等，但没有同心圆征，结合病史可以鉴别；⑤家族性急性坏死性脑病：临床特征及影像表现与散发ANE 相似，与RANBP2基因突变有关，呈不完全外显，有家族史，病程容易复发，与散发ANE 单相病程不同。

总之，ANE 是一种病毒感染后以高热起病的重症脑病，影像学以丘脑、脑干对称性损害、同心圆改变为经典特征。本病进展快，预后差，致残率高，死亡率约30%。临床治疗上没有特异方法，主要采用免疫、抗细胞因子治疗及对症支持治疗，以早期大剂量激素、丙种球蛋白冲击及血浆置换对抗细胞因子、稳定免疫系统，可以一定程度保护脑功能，改善预后[17]。