探讨血液透析患者刚进入透析时及透析后一年血尿酸水平与全因死亡率的关系

段瑞秋 赵伟 赵海丹

100144 北京，北京大学首钢医院肾内科

近年来研究证实，在普通人群中血尿酸水平与发生心血管事件风险呈正相关。尿酸主要由肾脏排泄，随着肾小球滤过功能的下降，不同分期的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者高尿酸血症发生率逐渐升高，CKD 3期后的高尿酸血症患病率超过60%，透析前高尿酸的发生率高达74.00%～81.82%[1-2]。在1989至1993年进行的肾脏病饮食改良(MDRD)研究显示CKD 3～4期患者合并高尿酸血症是其全因死亡率及心血管病死率的独立危险因素[3]。透析可清除部分尿酸，透析后血尿酸水平较前有所下降，有研究报道在维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者中，高尿酸水平与患者病死率呈正相关[4-5]。近年来，亦有研究报道增高的血尿酸水平与其全因死亡率及心血管病死率呈负相关[6]。在MHD患者中高尿酸水平与全因死亡率的关系，尤其不同时期的血尿酸水平与全因死亡率的关系，目前存在一定分歧。因此，本研究拟探讨血液透析患者不同时期血尿酸水平与其的死亡风险之间的关系。

资料与方法

一、研究对象

选取北京大学首钢医院自2010年10月至2014年10月新进入血液透析的患者122例，其中男性77例，女性45例，年龄范围26～83岁，平均年龄60岁。原发病为慢性肾炎22例，糖尿病肾病46例，高血压肾损害38例，血管炎1例，淀粉样变肾病1例，梗阻性肾病1例，慢性间质性肾炎5例，泌尿系肿瘤2例，还有6例病因不祥。所有患者均未服用降尿酸药物,随访至2015年10月。

二、研究方法

收集患者刚进入透析时(基线)、透析后3个月、6个月、9个月、1年稳定时期且间隔两日的透析前的血尿酸、肌酐、尿素氮、血红蛋白、白蛋白、C反应蛋白等资料，由医院检验科统一采用全自动生化分析仪测得，并计算Kt/V。

所有患者在随访期均为标准碳酸盐透析，费森尤斯FX80透析器，使用费森尤斯4008S透析机，透析时间240 min左右，血流速250～300 mL/min，透析液流速500 mL/min。透析液成分：钠135 mmol/L、钾2.0～2.5 mmol/L、钙1.25～1.5 mmol/L、镁0.5 mmol/L。

比较透析前后患者血尿酸及其他生化资料的区别。根据血尿酸水平，分别将患者分为高尿酸组(男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)、正常尿酸组(男性≤420 μmol/L，女性≤360 μmol/L)，分别比较刚进入透析时及透析后1年内平均的高、低尿酸组间全因死亡率的差异，并分析血尿酸水平是否为全因死亡的独立危险因素。

三、统计学处理

结 果

观察期间，122例血液透析患者死亡35例，病死率为28.7%，平均年住院21人次。在比较透析前及透析后1年内的血尿酸及其他生化资料的差异，发现刚进入透析时的血尿酸水平为(456±121)μmol/L，透析后1年内嵌的水平为(409±76)μmol/L，差异具有统计学意义(P<0.05)，且透析后1年内的白蛋白、血红蛋白较前明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)。(表1、表2)

分析不同时期高、低尿酸组间病死率的差异，以刚进入透析时血尿酸水平分组，高尿酸组与低尿酸组比较，全因死亡率差异无统计学意义(P=0.125)；以透析后1年内稳定时期(3、6、9、12个月)的平均血尿酸分组，高尿酸组较低尿酸组全因死亡率降低(P=0.004)。(图1)

多因素COX回归分析提示透析稳定后高尿酸是全因死亡的独立保护因素，高尿酸组的死亡风险是正常尿酸的0.32倍。(表3)

讨 论

尿酸是人体内嘌呤代谢终末产物，高尿酸血症是由尿酸合成增多或排出减少导致。高尿酸是独立于高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等因素外引起心血管疾病的重要危险因素，并与患者预后关系密切。既往多项针对普通人群或慢性肾脏病研究均证明高血尿酸水平是与心血管事件及全因死亡率呈正相关。在CKD 3期后，随着肾小球滤过率减少、尿酸排泄障碍血尿酸水平增高，其发生率可高达50%以上，这与肾小球和肾小管的功能障碍有关，也与利尿剂使用、肾脏缺血、缺氧导致尿酸产生过多等有关[2]。MHD患者高尿酸水平与患者心血管事件及全因死亡率关系，目前存在分歧，尽管在2017年出版了《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的诊治指南》，但文中同时指出在MHD患者中，高尿酸与病死率的关系各家报道差异较大，故需要进一步的研究。本研究就MHD患者不同时期血尿酸水平与全因死亡率的关系做分析。

图1 不同时期血尿酸分组与全因死亡率的关系 A.基线尿酸分组;B.透析后1年内稳定期尿酸水平分组

本研究发现刚进入血液透析的患者，其高尿酸发生率高，接近2/3的患者血尿酸高于正常值，且与透析后1年内血尿酸的平均值比较，基线血尿酸水平明显升高，差异有统计学意义，同时发现刚进入透析时，患者的血白蛋白及血红蛋白均较透析后1年低，差异有统计学意义。以上提示患者刚进入透析时往往一般情况较差，以此时的尿酸水平分组，高尿酸组与正常尿酸组间病死率无差异。这与在普通人群及CKD患者中，高尿酸是心脑血管事件及全因病死率的独立危险因素不同，提示刚进入透析时患者的混杂因素多，既存在高尿酸、高血脂等传统死亡危险因素，又存在贫血、低蛋白血症等营养不良这一尿毒症特殊的死亡危险因素，而既往研究已经证实营养不良为尿毒症患者病死率独立危险因素，故以此时的血尿酸水平判断预后，其意义有限，是否根据该尿酸水平进行药物治疗，本研究结论认为获益不足，不支持刚进入透析的患者降尿酸治疗，这与近期的1篇研究结论相同[7]。MHD治疗3个月后，患者的血尿酸逐渐趋于稳定，透析后半年和透析后1年的血尿酸平均值差异无统计学意义，都较基线水平有显著下降，这可能与血液透析能够清除尿酸有关，血白蛋白及血红蛋白较前明显升高，后者提示营养状态较前改善，患者水肿、喘憋等尿毒症急性并发症及食欲下降、纳差等慢性并发症均得到改善，以透析3个月、6个月、9个月及1年的血尿酸平均值作为透析患者稳定的血尿酸水平，以该尿酸水平将患者分为高尿酸组和正常尿酸组，分析两组患者的全因死亡率有无差异。本研究发现高尿酸组的病死率更低，这与普通人群及CKD人群的研究结果相反，并且既往关于在MHD患者中，血尿酸水平对预后判断意义的一些研究结果存在分歧[6-11]。本研究支持高尿酸预示低病死率的结论，并第一次证实即使透析后1年，在未使用降尿酸药物的情况下，高尿酸水平仍预示着较低的病死率。进一步分析发现高尿酸组患者年龄小、血肌酐及血磷高，与正常尿酸组差异有统计学意义，而血红蛋白、白蛋白、C反应蛋白及Kt/V两组间差异无统计学意义，提示高尿酸组患者一般情况更好。为进一步分析高尿酸是否为全因死亡的保护因素，使用多因素COX回归分析，将年龄、血肌酐及血磷、血尿酸分组均作为变量纳入回归方程，结果提示该组患者的死亡风险是正常尿酸组的0.32倍。众所周知，MHD患者这一特殊群体，影响全因死亡率的因素不仅包括血糖、血脂这些传统因素，也包括营养不良、钙磷紊乱、透析方式等特殊因素，这两方面因素混杂在一起，且相互影响，使得肾病专科医师在做降脂、降尿酸等临床决策时，需要全面考虑，也需要医师科学严谨地广泛参与及开展关于这些传统因素与预后的临床试验，以期指导临床工作，改善患者预后，减轻国家及社会的医疗负担。就本研究的结论看，在MHD患者中，稳定期的高尿酸组患者预后更好，即高尿酸预示着更高的生存率。

表1 透析前及透析后1年生化资料的比较

表2 透后1年正常尿酸与高尿酸组一般情况及生化资料的比较

表3 COX回归分析影响全因病死率的因素

本研究认为对于稳定期的MHD患者，高尿酸预示着更高的生存率，这与一般人群的研究结果相反。那么该类人群是否需要降尿酸治疗以及制定血尿酸的目标值，需要更多的临床证据，也是我们现在正在进行的试验。当然本研究的不足是样本量较少、随访时间较短、单中心研究，其结果有待于更大样本、更长期的研究来证实。