刘刚 胡静 李红梅
(石河子大学医学院第一附属医院放疗科,新疆 石河子 832008)
三维适形放疗(3DCRT)是治疗食管癌的重要手段,可提高肿瘤局部控制率,降低复发〔1,2〕。心脏是中下段食管癌放疗主要危及器官,以往研究认为心脏具有较高耐受力,现有研究发现即便相对较低剂量放疗同样可引起心脏损伤,引起心肌病、瓣膜功能不全等并发症〔3〕,称为放射性心脏损伤(RIHD)。胸部放疗患者RIHD 发生率为49.20%~79.80 %〔4,5〕,行3DCRT治疗的食管癌患者中RIHD发病率高达60.4%〔6〕。因此探讨早期监测RIHD发生的相关指标对于预防和降低RIHD发病率极为重要。多数研究证实胸部放疗可导致血清心肌酶升高和心电图异常〔7,8〕。本文拟观察3DCRT治疗过程中血清心肌酶和心电图变化,探讨心肌酶、心电图对RIHD的预测价值。
1.1一般资料 本研究已经获得石河子大学医学院第一附属医院伦理会批准,均知情同意。选择2010年5月至2013年7月于石河子大学医学院第一附属医院放射科行3DCRT治疗的食管中下段癌患者共30例,放疗前均常规采集病史,完善实验室、影像和体格检查。男22例,女8例,年龄54~90岁,平均(72.51±6.39)岁,病理类型:鳞癌9例,腺癌15例,腺鳞癌6例;肿瘤部位:胸中段17例,胸下段13例;TNM分期:Ⅲ期21例,Ⅳ期9例。纳入标准:①经临床诊断食管癌,并经病理学证实;②放疗前心电图正常;③首次行放射治疗,未行联合化疗;④Karnofsky功能状态(KPS)评分≥70分,预计生存期>3个月;⑤接受放疗总剂量>60 Gy;⑥患者知情同意并签署同意书。排除标准:①冠心病史;②急性感染性疾病、免疫性疾病;③消化道出血、其他部位恶性肿瘤;④恶病质,多脏器衰竭者;⑤严重肝肾功能障碍。
1.23DCRT治疗方法 利用放疗模拟定位机进行体膜制作,CT扫描定位传输图像数据至治疗计划系统(TPS)上进行3DCRT计划制定,勾勒肿瘤区、靶区,左右、前后各1 cm,上下各2 cm为计划靶区,危及器官包括心脏、双肺及脊髓。根据患者身体胖瘦选择直线加速器6 MV或MV能量的X线照射,95%靶区处方剂量在60 Gy以上,单次剂量在2 Gy/f,5 f/w,治疗时间6~7 w,危及器官剂量尽量降低。分别于放疗前、放疗剂量至40 Gy、放疗剂量至60 Gy时检测不同心脏照射面积(V30,V60)患者血清心肌酶及体表心电图检查。血清心肌酶:采集空腹肘静脉血3 ml,雅培AEROSET全自动生化分析仪检测血清肌钙蛋白(cTn)I、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)水平。心电图:行十二导联体表心电图检查,观察心电图异常发生情况,心电图异常包括:ST段改变、病理性Q波、心律异常(窦性心动过速、心动过缓、房室传导阻滞)、期间收缩(房早、室早)等。
1.3RIHD评价标准 依据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版通用术语对入组患者RIHD进行评价:①心脏传导系统障碍:②Ⅰ度房室传导阻滞;③Mobitz Ⅰ型房室传导阻滞;④Mobitz Ⅱ型房室传导阻滞;⑤心力衰竭;⑥左心室收缩功能不全;⑦心肌炎;⑧心悸;⑨心包炎;⑩心瓣膜病;窦性心动过缓;窦性心动过速;cTnI增高;心电图QT间期延长;射血分数降低。
根据RIHD发生情况将患者分为RIHD组和非RIHD组,观察RIHD组和非RIHD血清心肌酶和心电图异常发生情况。分析血清心肌酶对RIHD的预测价值。
2.1不同放疗剂量、心脏照射体积患者血清心肌酶水平对比 30例患者中1例因高龄放疗耐受性差而放弃治疗,其余29例均顺利完成3DCRT治疗。其中V30患者共12例,V60患者共17例。血清LDH、AST水平在不同放疗剂量、心脏照射体积患者中无明显差异(P>0.05);V30患者在放疗剂量达60 Gy时、V60患者在放疗剂量达40 Gy、60 Gy时血清cTnI水平均较放疗前明显升高(P<0.05),V60患者在放疗剂量达40 Gy、60 Gy时血清cTnI水平均明显高于V30患者(P<0.05)。V30患者不同放疗剂量下血清CK、CK-MB浓度无明显差异(P>0.05),V60患者在放疗剂量达60 Gy时显著升高(P<0.05),高于放疗剂量达40 Gy时、放疗前及V30患者同基线处水平(P<0.05),见表1。
表1 不同放疗剂量、心脏照射体积患者血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差异〔MD(P25,P75)〕
2.2不同剂量3DCRT治疗患者心电图异常发生情况 放疗前、放疗至40 Gy时、放疗至60 Gy时心电图异常发生率比较差异显著(P>0.05),放疗至40 Gy时出现1例ST-T下降改变,1例偶发室早,心电图异常发生率6.67%,与放疗前比较无明显差异(0.00%,P=0.150),放疗至60 Gy时2例偶发房早(其中1例放弃治疗),2例ST段改变,1例病理性Q波,1例窦性心动过速,心电图异常发生率20.00%,明显高于放疗前(P=0.010),与放疗至40 Gy时无明显差异(P=0.129)。
2.3RIHD组和非RIHD组血清心肌酶水平对比 发生RIHD共8例(26.67%)。RIHD组cTnI、CK、CK-MB水平明显高于非RIHD组(P<0.05),LDH、AST水平无明显差异(P>0.05),见表2。
表2 RIHD组和非RIHD组血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差异〔MD(P25,P75)〕
2.4RIHD组和非RIHD组心电图异常发生对比 RIHD组6例心电图异常,非RIHD组无1例心电图异常,两组比较差异显著(P<0.001),见表3。
表3 RIHD组和非RIHD组心电图异常发生情况 〔n(%)〕
2.5血清cTnI、CK、CK-MB水平对RIHD的预测价值 ROC分析cTnI、CK、CK-MB预测食管中下段癌三维适形放疗中RIHD发生的AUC为0.923(95%CI:0.823~1.000,P=0.000)、0.851(95%CI:0.713~0.990,P=0.004)、0.771(95%CI:0.556~0.985,P=0.026),见图1。cTnI预测RIHD的效能最高,其最佳截断值为0.01 U/L,当cTnI≥0.01 U/L 时,预测RIHD发生的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为75.00%、95.24%、85.71%、90.91%,高于CK和CK-MB,见表4。
图1 cTnI、CK、CK-MB预测食管中下段癌三维适形放疗中RIHD发生的ROC曲线
表4 血清cTnI、CK、CK-MB水平预测RIHD的效能
本研究RIHD的患者心电图异常例数,cTnI异常,RIHD发病率略低于国内同类研究水平,可能与本研究严格限制心脏受量有关。心脏受照射者发生RIHD风险较心脏未受照射者明显增大〔9,10〕,RIND发生的可能机制为:①放射线损伤血管内皮细胞,抑制内皮细胞再生,并促使其脱落,闭塞管腔,导致微循环障碍,发生心肌缺血,最终发展为心肌纤维化,②放射破坏心肌组织,引起炎症免疫反应,损伤淋巴管上皮引起淋巴循环障碍。③放射损伤冠脉内皮细胞,诱发或加重冠状动脉粥样硬化。RIHD是肿瘤患者病死率增加的主要原因,位居胸部肿瘤患者非肿瘤性死亡的首位〔11〕。
RIHD的发生与心脏照射剂量、体积均有关,一般认为心脏受照射剂量小于30 Gy时RIHD发生率极低,而心脏受照射剂量超过40 Gy时,RIHD发生率开始增高,且随着放疗剂量的增加而增高。何宏涛等〔5〕报道显示V60是RIHD发生的独立相关物理因素,吴迪等〔12〕认为V45、 V60、V70、V90、 Dmean、 Dmin是RIHD发生的关键因素。本研究结果提示心脏损伤的发生呈剂量依赖型,与多数研究结果一致〔13,14〕。
但目前对于引起RIND的照射剂量并无一致结论,因此寻找更为可靠、敏感、简便易行的预测RIHD发生的指标十分重要。cTnI水平升高是CTCAE4.0版评价RIHD发生的通用术语之一,cTnI主要血清游离及与cTnT、cTnC亚基结合的复合体形式存在,当心肌发生变性或坏死时游离cTnI迅速进入细胞间质、血管和淋巴管,血清cTnI水平于3~5 h升高,并持续较长一段时间后恢复正常水平〔15〕,因此血清cTnI水平可敏感反映心脏损伤程度,被认为是心肌纤维化的独立预测因子〔16〕,张萍等〔17〕报道显示血清cTnI水平在胸部放疗中异常率达9.80%,黄恬〔18〕指出血清cTnI水平是监测早期RIHD的敏感指标。本研究提示监测血清cTnI水平可有效预测RIHD的发生,指导3DCRT治疗方案的调整。本研究提示CK、CK-MB是诊断急性心肌梗死的敏感指标,临床研究证明血清CK、CK-MB水平可作为胸部放射治疗中发生RIHD的早期诊断指标〔19〕。本研究说明血清CK、CK-MB水平在一定程度可反映放疗过程中心脏损伤,但血清CK、CK-MB水平在V60患者放疗剂量达60 Gy时才出现增高,说明血清CK、CK-MB水平预测RIHD的发生具有明显滞后性。心电图是反映心脏传导系统功能敏感指标,心电图异常也是RIHD的主要表现,临床放疗过程中心电图异常的发生率高达25.79%~61.50%〔17〕。本研究提示监测心电图可有效发现RIHD的发生。王婷等〔8〕报道肺癌放疗过程中心电图异常发生率为27.03%~72.09%,主要表现为ST段改变及心律异常,且放疗剂量≥55 Gy时心电图异常明显高于放疗剂量<55 Gy,与本研究结果一致,提示心电图异常发生率与心脏受量有关,临床制定放疗计划应注意对心脏的保护,最大程度降低心脏放射性损伤。综上,食管中下段癌患者放疗过程中血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB增高程度,心电图异常率与放疗剂量均有密切的关系,血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB水平可有效预测RIHD发生。监测血清心肌酶水平结合临床心电图可辅助调整放疗策略,有效预防RIHD,增加放疗安全性。本研究创新之处在于利用放疗过程中心肌酶、心电图变化,为临床放疗策略调整提供了新的思路和参考,局限之处在于样本例数过少,观察时间较短,结果可能存在较大偏倚,因此,望在以后研究中继续扩大样本数量,延长观察时间,以验证结论的可靠性。