磺酰草吡唑的合成与生物活性研究

秦 博，英君伍，崔东亮，杨辉斌，李 斌

（沈阳中化农药化工研发有限公司，新农药创制与开发国家重点实验室，沈阳 110021）

磺酰草吡唑（pyrasulfotole）是拜耳公司研发的首个用于谷物田的对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶（HPPD）抑制剂类除草剂，具有高效、安全、环境友好等特点[1-2]。2008年，拜耳公司在北美洲和澳大利亚同时将其推向市场，商品名分别是“Huskie”和“Velocity”。其作为苗后除草剂，在25～50 g/hm2的剂量下，与安全剂联用能够有效防治常见的阔叶杂草[3-4]，如繁缕［Stellaria media(L.)Cyr.］、藜属（ChenopodiumL.）、茄属（SolanumL.）[5]等杂草。本文对磺酰草吡唑的合成路线进行了探索，并对其除草活性进行了研究。

磺酰草吡唑，分子式：C14H13F3N2O4S；相对分子质量：362.32；CAS登录号：365400-11-9；化学名称：(5-羟基-1,3-二甲基吡唑-4-基)-α,α,α-三氟-2-甲基磺酰基对甲苯基甲酮；结构式见图1。

图1 磺酰草吡唑的结构式

磺酰草吡唑的合成路线主要有2条。

路线1[6]：由拜耳公司报道，以2-溴-5-三氟甲基苯胺为起始原料，经重氮化、羧化、氧化、酰氯化、酯化、转位等6步反应制得目标物。该路线首先通过苯胺的重氮化引入甲硫基，步骤繁琐；羧基化反应需要丁基锂和二氧化碳，不适合实验室操作。合成路线见图2。

路线2[7]：由浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司报道。以4-氯-三氟甲苯为起始原料，经硝化、羧化、酯化、氧化、水解、酰氯化、转位等8步反应制得目标物。该路线通过引入硝基、羧基，降低了苯环电子云密度，从而直接引入甲硫基，避免了重氮化，优于路线1。羧化步骤，卤代苯首先与氰乙酸乙酯发生亲核反应，形成叔碳中间态；再与双氧水反应，氧化成酸，分子利用率低；后处理含氰废水易对环境造成污染，应尽量避免。合成路线见图3。

图2 磺酰草吡唑的合成路线1

图3 磺酰草吡唑的合成路线2

本研究在现有文献的基础上，结合操作简便、反应条件温和等方面的综合考虑，以2-硝基-4-三氟甲基苯腈为原料经过3步合成关键中间体2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸，避免了路线1通过氨基重氮化引入甲硫基的方法，利用氰基、三氟甲基两个强吸电子基团，降低苯环电子密度，使得硝基被甲硫基亲核进攻时，更易离去，也避免了亚硝酸有机酯的使用，降低了成本；在引入羧基的步骤中，路线1通过卤代苯制备格式试剂，再与二氧化碳反应引入羧基，条件苛刻，不适合工业化生产；路线2通过引入氰基乙酸乙酯，再氧化脱羧，制备苯甲酸，分子利用率低。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

主要试剂：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、三乙胺，均为市售化学纯或分析纯。

主要仪器：Mercury 600（Varian）核磁共振仪（TMS为内标），Varian公司；RY-1型熔点仪，天津分析仪器厂。

1.2 合成路线

磺酰草吡唑的合成路线见图4。

图4 合成路线

1.3 合成步骤

1.3.1 2-甲硫基-4-三氟甲基苯腈的合成

冰浴条件下，向单口瓶中加入2-硝基-4-三氟甲基苯腈5.00 g（23.13 mmol）、DMF（20 mL），缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液12.16 g（34.70 mmol）。滴加完毕，室温搅拌1 h，TLC显示反应完全。冰浴下，向反应液中加入水（100 mL），搅拌1 h，过滤，得4.85 g黄色固体，粗收率96%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：7.72（d，1H）、7.48（s，1H）、7.45（d，1H）、2.62（s，3H）。

1.3.2 2-甲砜基-4-三氟甲基苯腈的合成

贝多芬的《第九交响曲》是他的登峰造极之作，迄今无人能超越。这首作品在1824年5月7日首演，第一乐章以快板奏鸣曲式，斗争为主题；第二乐章以快板，诙谐曲进行；第三乐章是慢板，抒情性、整理性的；第四乐章为急板，代表作《欢乐颂》首次将合唱（人声）引入交响曲，倡导“自由 平等 博爱”。

向反应瓶中依次加入上步所得黄色固体、乙酸（15 mL）、二水合钨酸钠0.71 g（2.31 mmol），缓慢滴加30%双氧水10.49 g（92.50 mmol），滴加完毕，恒温搅拌2 h，TLC显示反应完全。冰浴条件下，向反应瓶中加入水（100 mL），搅拌30 min，有固体析出，过滤，得黄色固体5.28 g，收率95%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：8.46（s，1H）、8.08（d，1H）、8.06（d，1H）、3.33（s，3H）。

1.3.3 2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸的合成

向单口瓶中依次加入上步所得黄色固体、乙醇（20 mL）、水（60 mL）和氢氧化钾3.89 g（69.38 mmol），回流5 h，减压除去溶剂，加入50 mL水，用稀盐酸（0.1 mol）调节pH值至2～3，过滤干燥得到黄色固体5.23 g，收率92%。

1H NMR（600 Hz，DMSO），δ（ppm）：14.20（s，1H）、8.23（s，1H）、8.21（d，1H）、7.98（d，1H）、3.47（s，3H）。

1.3.4 磺酰草吡唑酯的合成

向反应瓶内加入3.00 g（11.2 mmol）2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸、20 mL甲苯，缓慢加入5.30 g（44.70 mmol）氯化亚砜，混合物加热回流4 h，减压蒸尽溶剂，加入10 mL二氯甲烷备用。向反应瓶内加入1.30 g（11.20 mmol）1,3-二甲基-5-羟基吡唑、20.00 mL 1,2-二氯乙烷、3.40 g（33.60 mmol）三乙胺，含有2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酰氯的1,2-二氯乙烷溶液10 mL。室温下搅拌1 h，减压蒸尽溶剂，向残余物中加入100 mL乙酸乙酯，50 mL水，分液萃取，有机相依次用饱和50 mL食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸尽溶剂，残余物通过柱色谱分离，得黄色固体2.80 g，纯度98%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：8.38（s，1H）、7.95（d，1H）、7.83（d，1H）、4.00（s，3H）、3.37（s，3H）。

1.3.5 磺酰草吡唑的合成

向反应瓶内加入2.80 g（7.75 mmol）1-甲基-3-甲基-5-吡唑基-2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸酯、25 mL 1,2-二氯乙烷、7.12 g（70.50 mmol）三乙胺、2滴丙酮氰醇，室温反应6 h，向反应液中加入100 mL水，充分震荡分层，水相用20%盐酸调节pH至2～3，100 mL乙酸乙酯萃取水相2次，有机相依次用50 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸尽溶剂，得到2.50 g白色固体，纯度99%，收率89%，LC-MS（m/z）：计算值，C20H13F3N4O2，362.05；实验值，[M＋H]＋，363.00。

1.4 生物活性测定

1.4.1 供试靶标

杂草：百日菊（Zinnia elegansJacq.）、苘麻（Abutilon theophrastiMedi cus）、狗尾草（Setaria viridisL.）和稗草（Echinochloa crusgalliL.）。

1.4.2 试验方法

将阔叶杂草（百日菊、苘麻）和禾本科杂草（稗草、狗尾草）种子分别播于直径为7 cm的装有营养土的纸杯中，播后覆土1 cm，镇压、浇水后在温室按常规方法培养。出苗后定植并施肥，每盆选留生长较为一致的幼苗在温室中继续培养。禾本科杂草长至1.5叶期、阔叶杂草2叶期后茎叶喷雾处理，苗前土壤喷雾处理于播种后24 h进行。按试验设计剂量，用Airbrush喷雾机进行处理。试材处理后置于操作大厅，待药液自然风干后，放于温室内按常规方法管理，处理后定期目测供试靶标剂对供试药反应情况。空白对照：以丙酮＋甲醇＋水（体积比1∶1∶2，含1‰吐温80）处理。活性评价标准：A级，抑制率≥90%；B级，70%≤抑制率＜90%；C级，50%≤抑制率＜70%；D级，抑制率＜50%。

2 结果与分析

对磺酰草吡唑进行了除草活性的测定，发现在37.5 g/hm2剂量下对阔叶杂草百日菊、苘麻具有A级活性，且优于禾本科杂草。室内活性筛选结果见表1。

表1 磺酰草吡唑的生物活性

3 结论与讨论

本文简要介绍了磺酰草吡唑的合成与生物活性研究。磺酰草吡唑的制备以2-硝基-4-三氟甲基苯腈和1,3-二甲基-5-羟基吡唑为起始原料，经过6步反应制得，通过核磁、质谱验证了其结构。其中关键中间体2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸的制备，以2-硝基-4-三氟甲基苯腈为原料经3步制得，第3步通过苯腈水解制备苯甲酸，避免了苛刻条件下使用二氧化碳引入羧基，条件温和，适宜于实验室操作。对目标化合物进行了初步的生物活性测定，结果表明该化合物对阔叶和禾本科杂草均具有优异的防治效果，且在37.50 g/hm2剂量下对阔叶杂草具有A级活性。本论文的研究对以后的工艺开发或结构优化具有一定的借鉴作用。