杀虫剂chlorantraniliprole合成新方法

吴 锋，黄志红

（1.利尔化学股份有限公司，四川绵阳 621000；2.江苏快达农化股份有限公司，江苏如东 226400）

氯虫苯甲酰胺（Chlorantraniliprole）是由美国杜邦公司开发的具有新型作用机制的双酰胺类化合物，开发代号为DPX-E2Y45，商品名为康宽。Chlorantraniliprole的IUPAC化学名称为3-溴-4'-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-2'-甲基-6'-(甲氨基甲酰基)吡唑-5-甲酰苯胺[1]。CAS登录号为500008-45-7，其化学结构式如图1所示。

图1 Chlorantraniliprole 化学结构式

Chlorantraniliprole是一种新型低毒、高效的双酰胺基类杀虫剂，具有全新的作用机理，激活鱼尼丁受体，使受体通道非正常长时间开放，导致无限钙离子释放，钙库衰竭，肌肉麻痹，最终死亡[1-3]。Chlorantraniliprole具有广泛的杀虫谱，能够用于多种作物，毒性低，对环境生物安全，且活性佳、持效性好。2016年以13.65亿美元的销售额作为全球第一大杀虫剂[4]。

目前合成chlorantraniliprole的关键中间体为具有芳环结构的2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸和具有吡唑环结构的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸，其化学结构式如图2、图3所示。

图2 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸化学结构式

图3 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸化学结构式

Chlorantraniliprole合成方法主要有2种。其合成路线1见图4。参考专利WO 2006062978[5]将2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸与光气进行合环反应得到6-氯-8-甲基-1H-苯并[d][1,3]恶嗪-2,4-二酮，在一甲胺水溶液中氨解得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，接着在酰胺化试剂甲磺酰氯、缚酸剂3-甲基吡啶作用下与3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸反应生成chlorantraniliprole。

Chlorantraniliprole合成路线2见图5。参考专利WO 2003015519[6]将2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸在催化试剂甲磺酰氯、缚酸剂3-甲基吡啶作用下与3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸反应生成2-(3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-1H-5-吡唑基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮，最后在一甲胺水溶液中氨解生成chlorantraniliprole。

图4 Chlorantraniliprole 合成线路1

图5 Chlorantraniliprole 合成线路2

以上2种合成方法中，路线1的合成步骤比路线2的多一步，反应收率略低。这2条路线均使用到MeSO2Cl/3-picoline体系进行催化反应，并且催化剂、缚酸剂用量均大于1倍当量。MeSO2Cl用量大且昂贵，同时反应过程中产生甲磺酸，反应后处理过程繁琐，产生大量三废，原子经济性较差。因此，通过查阅相关文献资料并结合上述合成方法，对chlorantraniliprole合成方法进行优化，在路线2的基础上使用COCl2/3-picoline催化体系替代MeSO2Cl/3-picoline体系。光气（COCl2）具有原料低廉、反应活性高、易于操作、后处理工艺简单，无残留等特点；改进后的反应合成条件温和，反应速率较快。这种反应方式达到降低原料成本、减少三废的目的。改进后合成路线（路线3）见图6。

图6 Chlorantraniliprole 合成线路3

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸（按照文献[7]自制）；3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸（按照文献[3]自制）；光气，江苏快达农化股份有限公司；其他试剂均为市售CP或AR。Advance 400核磁共振波谱仪，瑞士Bruker公司；Agilent 1260高效液相色谱仪，美国Agilent公司；旋转蒸发仪，上海积坤化工科技有限公司；SHB-Ⅳ循环水式多用真空泵，郑州巩义予华仪器有限责任公司。

1.2 实验步骤

1.2.1 2-(3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-5-吡唑基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1,3]恶嗪-4-酮的合成

在100 mL的三口瓶中配置冷凝管，加入45 mL乙腈，降温至0℃，通入光气10 g，于0～5℃保温备用。

在250 mL的四口瓶中，加入50 mL乙腈、9 g 3-甲基吡啶、15 g 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸、9.2 g 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸，在搅拌下降温至0℃。随后滴加光气乙腈溶液，反应控温0～5℃，3 h滴加结束后于室温保温反应1 h，得到黄色悬浊液，用氮气赶光1 h，然后抽滤，得到黄色湿品，不纯化直接用于下一步合成。

1.2.2 Chlorantraniliprole的合成

图7 Chlorantraniliprole 高效液相色谱检测图

在250 mL的四口瓶中，加入70 mL乙腈、上一步合成的黄色湿品、5 g 40%的一甲胺水溶液，在搅拌下升温至25～30℃反应2 h，停止反应后抽滤，用50 mL水洗涤，干燥，得到目标产物19.5 g，收率81.4%，液相色谱纯度96.4%（图7）。1H NMR（400MHZ，DMSO-d6）δ：2.15（s,3H）、2.65（d，J=4.6 Hz，3H）、7.34（d，J=2.3 Hz，1H）、7.37（s，1H）、7.46（d，J=2.1 Hz，1H）、7.60（q，1H）、8.17（dd，J=8.1、1.5 Hz，1H）、8.23（d，J=4.6 Hz，1H）、8.47（m，1H）、10.24（s，1H）。

2 结果与讨论

2.1 光气用量对chlorantraniliprole收率的影响

在合成恶嗪酮过程中，考察光气用量对最终目标产物chlorantraniliprole收率的影响并进行讨论，结果见表1。

表1 光气用量对chlorantraniliprole 收率的影响

从表1可以看出，随着光气的摩尔比逐步增大，chlorantraniliprole收率也相应增加，但光气与2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸摩尔比超过2∶1以后，收率略有下降，这是因为过量的光气加剧了副反应的发生，因此光气与2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸摩尔比为2∶1最为合适。

2.2 合环反应温度对chlorantraniliprole收率的影响

在合成恶嗪酮过程中，考察合环反应温度对最终目标产物chlorantraniliprole收率的影响并进行讨论，结果见表2。

表2 合环反应温度对chlorantraniliprole 收率的影响

从表2可以看出，随着反应温度的升高，chlorantraniliprole收率也相应增加，但当反应温度大于5℃以上后，收率开始下降。这是因为光气的沸点为8.2℃，温度越高光气汽化越快，参与反应的光气就越少。因此合成恶嗪酮的合环反应温度为0～5℃最为合适。

2.3 合环反应时间讨论

在合成恶嗪酮过程中依照专利WO 2003015519[6]报道的甲磺酰氯/吡啶系列催化体系在相同投料量下反应时间至少需要12 h，而使用本文的COCl2/3-picoline催化体系，实际反应时间为4 h，反应时间得到大幅缩短，主要原因为光气的反应活性高。

2.4 三废及经济性讨论

本文合成恶嗪酮过程中使用光气替代甲磺酰氯。光气在反应过程中分解成二氧化碳以气体形式排放，而甲磺酰氯参加反应后生成甲磺酸留存在水中，不仅产生大量的酸性废水，同时提高了废水的处理成本。此外，甲磺酰氯的分子量大于光气，市场售价也高于光气，在原材料的成本方面不如使用COCl2/3-picoline催化体系廉价。

3 结 论

在反应温度为0～5℃，光气用量为2倍当量的条件下，以光气/3-甲基吡啶体系催化3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸、2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸进行合环反应生成恶嗪酮中间体，再与一甲胺反应生成目标产物chlorantraniliprole，目标产物经过1HNMR确定结构正确，反应总收率为81.4%，高效液相纯度为96.4%。改进后的合成方法反应条件温和，反应时间短，后处理简单，原料廉价易得，三废较少，经济可行性高。