补中益气汤联合耳穴贴压对消化道肿瘤癌因性疲乏患者免疫功能及血清皮质醇的影响*

陈诗园，董明国，吴意红

广东省东莞市中医院(东莞 523005)

消化道恶性肿瘤占新发恶性肿瘤的60%～70%，其中胃癌为全球发病率最高的恶性肿瘤[1-2]。随着生物社会心理医学模式的发展，恶性肿瘤患者生活质量日益受到重视[3]。癌因性疲乏(Cancer related fatigue，CRF)为消化道肿瘤常见并发症，长期严重的疲乏可严重影响患者生活质量[4]。现代医学主要采取运动、改善营养、免疫调节、心理干预、药物干预等方法进行干预，但效果有限[5]。中医学并无CRF，根据该病临床表现可将其归为中医虚劳的范畴。中医学认为元气在生命活动中起关键作用，人之初元来自于父母之精，而出生以后的元气主要来源于水谷精微，水谷精微的化生与脾胃功能密切相关，因而古人将脾胃称为后天之本，消化道肿瘤的患者因脾胃运化功能失司而致气血不足，出现虚劳的表现。补中益气汤由元代医家李东垣提出，为中医补气类方剂中最常用的名方之一，现代医家研究证实该方可有效改善癌因性疲乏[6]。耳穴贴压为中医特色外治疗法的一种，临床实践中采用该疗法治疗癌因性疲乏取得满意的疗效[7]。但对于上述两种方法联合使用能否达到协同效应而增强疗效，目前尚无定论，因此本研究旨在通过探讨补中益气汤联合耳穴贴压对消化道肿瘤癌因性疲乏患者免疫功能及血清皮质醇(Cortisol,Cor)的影响，以期为此类患者的治疗提供新思路。

资料与方法

1 一般资料 选择2017年2月至2018年3月在我院接受治疗的消化道肿瘤癌因性疲乏患者92例进行研究。以随机数字表法将患者分为两组，每组各46例。对照组:男29例，女17例；年龄32～71岁，平均(49.83±13.02)岁；疾病分期中Ⅱ期22例，Ⅲ期14例，Ⅳ期10例；肿瘤类型中胃癌28例，食道癌11例，结直肠癌7例；疲乏程度中轻度13例，中度21例，重度12例。观察组：男31例，女15例；年龄30～73岁，平均(48.20±12.44)岁；疾病分期中Ⅱ期19例，Ⅲ期16例，Ⅳ期11例；肿瘤类型中胃癌25例，食道癌13例，结直肠癌8例；疲乏程度中轻度16例，中度19例，重度11例。两组患者性别、年龄、疾病分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。病例纳入标准：经病理学确诊为食道癌、胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤；符合2017年版NCCN癌因性疲乏临床实践指南[8]的相关诊断；中医辨证符合虚劳证的相关诊断；Karnofsky体能状态评分[9]在60分以上；预计生存期在6个月以上；患者已知情同意并积极配合进行相关治疗。排除标准：发生脑转移的患者；心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍者；对治疗药物过敏者；妊娠期及哺乳期妇女。

2 治疗方法

2.1 对照组：参照NCCN临床实践指南进行常规治疗，同时邀请内科、骨科等专家对患者病情进行评估，为患者制订个性化的饮食及运动指导方案。在常规治疗的基础上本组加以耳穴贴压治疗，选取肝、脾、胃、神门及交感穴作为治疗穴位，以探棒进行探穴后在以75%乙醇对治疗部位周围皮肤消毒，将王不留行籽耳贴置于穴位处，用指腹揉按至患者有酸、麻、胀、热感觉。指导患者每日按压4～6次，5 min/d，每次对单侧耳穴进行刺激，3 d后换对侧耳穴治疗，交替10次为1个疗程。治疗30 d。

2.2观察组：在对照组基础上加以补中益气汤治疗。药物组成：黄芪、人参、炙甘草各15 g，白术、当归各10 g，陈皮、升麻各6 g，柴胡12 g，生姜9片、大枣6枚，加水500 ml，武火煮沸后文火煎至150 ml，加水500 ml同法复煎1次，合并2次滤液分2次服用，1剂/d，连续治疗30 d。

3 疗效评价标准 治疗前后抽取患者空腹外周静脉血5 ml，采用流式细胞仪对患者免疫功能指标(CD3+、CD4+及CD8+)进行检测，采用酶联免疫吸附法对血清Cor水平进行检测。在治疗前后采用疲乏量表(Piper Fatigue Scale，PFS)评估，该表包括行为、情感、躯体及感知4个维度共22个条目，每个条目0～10分，得分越高疲乏越严重[10]。生活质量：在治疗前后采用欧洲研究与治疗组织第3版生命质量问卷(Quality of life questionnaire-core 30,QLQ-C30)简体中文版，进行生命质量测评，该表包括5个功能量表(躯体、角色、认知、情绪和社交)、3个症状量表(疲劳、疼痛、恶心和呕吐)、总体健康量表、及多项评估癌症患者通常报告的附加症状(呼吸困难、食欲不振、失眠、便秘和腹泻)以及疾病影响的单一项目。根据该量表配套评分手册将功能量表及总体健康状况每个维度得分转化为0～100的标准分，得分越高表示生命质量越好[11]。疗效评价标准，即显效：临床症状基本消失，PFS评分下降70%及以上；有效：临床症状自觉好转，PFS减少35%及以上；无效：症状未见改善甚至加重，PFS下降不足40%。不良反应：记录治疗期间不良反应发生情况。对比两组患者临床疗效、疲劳症状、生活质量、免疫功能指标、血清皮质醇及不良反应。

结 果

1 两组患者免疫功能指标及血清皮质醇比较 治疗后两组患者CD3+、CD4+及Cor水平均明显升高，且观察组升高幅度大于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者CD8+水平均明显下降，且观察组下降更显著，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者免疫功能指标及血清皮质醇比较

2 两组患者疲劳症状及生活质量比较 治疗后两组患者PFS均显著降低,且观察组降低水平更大，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后QLQ-C30均明显升高，且观察组升高幅度更大，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者疲劳症状及生活质量比较(分)

3 两组患者临床疗效比较 观察组总有效率为80.43%，高于对照组的60.87%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]

4 两组患者不良反应发生情况比较 治疗期间对照组未出现明显不良反应；观察组出现2例,占4.35%，其中腹泻1例，皮肤过敏1例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

5 两组患者生存分析 对照组平均生存时间为(11.80±0.62)个月，95%CI(10.59，13.00)；观察组平均生存时间为(14.47±0.67)个月，95%CI(13.17，15.78)；两组比较差异具有统计学意义(χ2=9.365、P=0.002，图1)。

图1 两组患者生存分析图

讨 论

目前对于CRF的发生机制尚未完全被阐释，但大部分学者认为其发生与恶性肿瘤本身及治疗有关[12]。根据CRF的症状可将其归为中医虚劳的范畴，元代著名医家李东垣在其所著的《脾胃论》中写道“然而与外风寒所得之证颇同而实异……必困乏无力”，认为虚劳主要是因气血阴阳不足，五脏特别是脾胃亏虚，脾虚则气血生化不足，加重气血亏虚，加上恶性肿瘤患者在放化疗过程中可对脾肾进一步损伤而致气血生化乏源，因此对于CRF患者的治疗应以补益气血，扶正固表补虚为主[13]。

耳穴贴压是以中医学经络理论为指导，通过刺激耳廓穴位以调节患者阴阳平衡，调理脏腑、疏通经络、缓解疲劳。本研究在穴位选择上以肝、脾、胃为主穴，肝穴具有疏肝解郁、调畅气机的作用，可有效缓解患者焦虑、抑郁等不良情绪，脾、胃穴则可调和脾胃、理气健脾、降逆顺气，刺激上述穴位可调节脾胃脏腑功能而改善水谷精微输布[14]。加以交感穴可有效调节交感与副交感神经系统，神门具有镇静安神、解除疲乏的作用，上述穴位配合使用可达到调和气血、体征、脏腑功能而达到平衡气血、通畅经气、扶正祛邪的作用。本研究结果显示，观察组治疗效果优于对照组，可能与观察组在对照组基础上加以补中益气汤有关。该方为李东垣根据传统医学“损者益之”的治疗大法提出，为临床上最常用的补气升阳代表方。方中以黄芪为君药，可补诸虚不足，益元气、壮脾胃，在方中起补气升阳、益气健脾的作用，加以人参可大补脾肺之气，健脾益气，同时现代医学研究发现党参还可助精养神，缓解疲劳，白术可健脾化湿，甘草可和中健脾，与党参、白术联用可增强黄芪补气作用。升麻、柴胡与黄芪联用可助黄芪升举阳气[15]。传统医学认为血为气之母，在补气方中加以补血药物可增强疗效，方中当归可补血活血与黄芪联用可加强补气养血之功，加以健脾理气的陈皮以达到补气不留滞的作用，诸药合用共奏补气健脾、安神益智，调和气血的作用，与耳穴贴压联合使用可达到协同作用而增强疗效，改善患者临床症状，提高生活质量，延长患者生存期[16]。

以往的中医药研究主要以临床观察为主，在作用机制探讨方面的研究不多，一定程度上阻碍了中医药全球化的进程，本研究选取免疫功能指标及血清皮质醇作为观察指标以阐释补中益气汤联合耳穴贴压对消化道肿瘤癌因性疲乏的作用机制[16]。皮质醇为糖皮质激素的一种，主要由肾上腺皮质合成及分泌，其分泌受下丘脑-垂体-肾上腺轴所调节，为临床上常用的应激反应指标。过去的研究发现在CRF患者中因丘脑-垂体-肾上腺轴敏感性下降而致血清皮质醇水平显著下降，因此提高血清皮质醇水平可有效缓解CRF患者疲劳状态[17]。CRF的发生受免疫功能低下、贫血等多方面因素的影响，消化道恶性肿瘤患者CD3+、CD4+均显著低于健康人群，而CD8+则明显上升，患者免疫功能严重受损[18]。本研究结果显示：治疗后两组患者CD3+、CD4+及Cor水平均明显升高，但观察组升高幅度更大，治疗后两组患者CD8+水平均明显下降，但观察组下降更明显，提示补中益气汤联合耳穴贴压治疗效果更佳，其作用机制可能与改善免疫功能，提高血清皮质醇水平有关。耳穴贴压可产生良性刺激，而产生神经冲动传输至交感神经，产生强烈的兴奋性，通过丘脑系统调节交感、副交感神经而使Cor水平明显上升，另外耳穴贴压还可影响体液中激素的动态平衡而激发非特异性防御反应，动员体内各免疫因素而使CD3+、CD4+水平上升，CD8+下降。现代药理学研究显示：补中益气汤中含大量人参皂苷，具有镇定、镇痛、肌松作用，同时人参还可保护骨髓造血功能，促进红细胞、血小板产生，增强免疫作用，黄芪可抗肿瘤、抗氧化、增强免疫，当归中的阿魏酸、柴胡中的柴胡皂苷、甘草中的甘草酸铵等活性成分均可增强患者免疫，同时还有一定刺激丘脑系统作用而刺激Cor的分泌，补中益气汤与耳穴贴压联合可增强免疫调节及促进Cor的分泌[19]。不良反应方面：两组均未出现严重不良反应，观察组出现2例不良反应病例，在停药或针对性治疗后均得到控制。

综上所述，补中益气汤联合耳穴贴压较单独使用耳穴贴压可明显提高消化道肿瘤癌因性疲乏患者临床疗效，延长患者生存期，改善疲劳症状、免疫功能指标，提高生活质量及皮质醇水平。