依他佐辛联合氟比洛芬酯对腹腔镜结肠癌根治术患者术后镇痛及疼痛因子的影响

夏之阳 甘建辉 王艺 董文岳 魏华

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)为临床常见病及多发病。在发达国家，CRC发病率及死亡率始终位于恶性肿瘤的前列，其发病率约为(3.6～59.1)/100 000[1]。近年来，CRC的发病率在我国也呈现明显上升的趋势[2]，并越来越年轻化。相关流行病学资料显示，CRC的患病风险主要与生活方式，尤其是饮食、日常活动密切相关[3]。目前，外科手术依旧是治疗CRC的最有效方法，而腹腔镜CRC根治术为最常见术式之一。与开放性手术比较，腹腔镜根治性术后患者恢复快，术后并发症更少。研究也发现，腹腔镜手术在改善术后生存质量方面的短期疗效可能要更优于开放性手术[4]。氢溴酸依他佐辛为一种人工合成中枢性阿片类药物，主要应用于控制急性术后疼痛及癌性疼痛[5]，其作用类似于地佐辛。地佐辛为临床术后镇痛最常用的药物之一，其镇痛作用强，不良反应少。与地佐辛不同，目前关于氢溴酸依他佐辛的应用研究尚少。本研究通过探讨氢溴酸依他佐辛联合氟比洛芬酯对结肠癌根治术患者术后镇痛的影响，为肠道肿瘤患者围术期多模式镇痛提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2016年6月至2019年3月择期拟行腹腔镜结直肠癌根治术的患者200例，ASA分级为Ⅰ～Ⅲ级，男132例，女68例；年龄32～78岁。按照随机数字表法，平均分为地佐辛+氟比洛芬脂组(D组)和氢溴酸依他佐辛+氟比洛芬脂组(E组)，每组100例。纳入标准：沟通交流能力正常；要求给予术后镇痛泵者；无严重器官、系统疾病者。排除标准：对研究所用药物及其相关成分过敏者；存在药物滥用及依赖史者；存在哮喘史者；同时参与其他临床实验者；痛觉敏感性异常者。本研究已通过我院医学伦理委员批准同意(伦理号：RMYY-YWLL-2018-15)，所有纳入本研究的患者均签署知情同意书。2组患者年龄、性别比、BMI、ASA分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般临床资料比较

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法:所有患者术前予禁食6 h，禁饮2 h。术前30 min给予咪达唑仑0. 05 mg/kg肌内注射。入室后，常规开放外周静脉，给予心电图(ECG)，血氧饱和度(SpO2)、无创血压(NIBP)、脑电双频指数(BIS)监测。2%利多卡因2 ml局麻后行左侧桡动脉穿刺置管，连续监测动脉血压。麻醉诱导：枸橼酸芬太尼注射液4 μg/kg，咪达唑仑注射液0.04 mg/kg，依托咪酯注射液0.1～0.2 mg/kg及顺式阿曲库铵0.15～0.2 mg/kg经外周静脉缓慢推注。待肌松效果满意后，行可视喉镜气管内插管术，连呼吸机机械通气，设置潮气量(VT)为8～10 ml/kg,呼吸频率(RR)12～16次/min，吸呼比1∶1.5，呼末二氧化碳(PETCO2)控制在35～45 mm Hg。术中持续泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1瑞芬太尼8～10 μg·kg-1·h-1。维持BIS值在40～50。术中间断追加肌松药，保证手术顺利进行。手术结束前30 min给予所有患者盐酸帕诺诺司琼0.25 mg，预防术后恶心呕吐。术后镇痛采用患者自控镇痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)。D组给予地佐辛注射液(扬子江药业集团有限公司生产，规格：1 ml∶5 mg，批准文号：国药准字H20080329)0.2 mg/kg+氟比洛芬酯注射液(北京泰德制药有限公司生产，规格：5 ml∶50 mg，批准文号：国药准字H20041508)3 mg/kg；E组患者则给予患者氢溴酸依他佐辛注射液(深圳万乐药业有限公司生产，规格：1 ml∶15 mg，批准文号：国药准字H20065171)0.3 mg/kg+氟比洛芬酯注射液3 mg/kg。将上述2组患者的药物剂量用0.9%氯化钠注射液稀释至100 ml，设置PCIA泵持续输注剂量1 ml/h，自控剂量2 ml/次，锁定时间15 min，最大剂量10 ml/h。手术结束前15 min 给予负荷剂量5 ml。

1.2.2 观察指标:①记录2组患者在术后1 h(T1)、4 h(T2)、8 h(T3)、12 h(T4)及24 h(T5)的安静及咳嗽时的VAS评分(0～10分，其中0分：无疼痛；1～3分：存在轻微疼痛，但尚能仍受；4～6分：疼痛影响睡眠；7～10分：疼痛剧烈难忍)；②记录术后24 h镇痛泵有效按压次数及镇痛药物总消耗量；③记录2组患者在麻醉开始前10 min(T0)，术后1 h(T1)，12 h(T4)和24 h(T5)血清中的疼痛介质包括前列腺素E2(PEG2)、P物质(SP)以及β-内啡肽(β-EP)，采用放射免疫分析法监测2组患者血清中的疼痛介质水平；④记录2组患者术后首次排气、排便、第一次下床活动及术后住院时间；⑤记录术后24 h头晕、恶心呕吐等不良反应发生率。

2 结果

2.1 2组术后VAS评分比较 与术后T1比较，D及E组患者术后T2、T3、T4、T5安静时VAS评分均更低，差异有统计学意义(P<0.05)，D组患者咳嗽时VAS评分在术后T3、T4、T5更低，差异有统计学意义(P<0.05)，而E组患者咳嗽时VAS评分在术后T2、T3、T4、T5均要更低，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者术后各时间点安静时VAS评分比较未见明显差异(P>0.05)，但E组患者咳嗽时VAS评分在术后T2、T3、T4、T5均要更低(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者术后安静及咳嗽时VAS评分比较 n=100,分，

2.2 2组患者疼痛介质和应激激素水平比较 同T0比较，在术后T1、T4、T5D组和E组患者血清中PEG2和SP均显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)，与D组比较，E组在T1、T4和T5血清中PEG2和SP均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者血清中β-EP在T1、T4和T5时间点均较T0降低(P<0.05)，E组在T1、T4和T5时间点血清中β-EP含量显著高于D组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清中疼痛介质水平比较

2.3 术后PCIA泵有效按压次数及消耗量比较 2组患者术后PCIA泵有效按压次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而E组患者术后PCIA泵消耗量要少于D组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者PCIA泵有效按压次数及消耗量比较

2.4 术后首次排气、排便、首次下床活动及术后住院是时间比较 与D组比较，E组患者术后首次排便及下床时间更早，差异有统计学意义(P<0.05)；而2组患者术后首次排气及术后住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者术后首次排气及排便时间比较

2.5 术后不良反应比较 与D组比较，E组患者术后恶心、呕吐及头晕的发生率更低，差异有统计学意义(P<0.05)；而2组患者术后呼吸抑制及尿潴留的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者术后首次排气及排便时间比较 n=100,例

3 讨论

美国癌症协会的一项调查显示，CRC是导致肿瘤患者最常见死亡原因之一，仅在2012年，在美国就有近70万病人因CRC死亡的病例报道[6]。相较于传统的开放性手术，微创手术创伤性小，术后恢复时间更短，患者接受度也更高。一项荟萃分析显示，腹腔镜手术有利于减少围术期并发症的风险，减少术后疼痛，加速术后康复进程[7]。尽管腹腔镜结直肠癌根治术为微创手术，但术后疼痛依旧为术后最常见并发症之一。

近几十年来，术后疼痛的有效管理依旧为临床难题。术后疼痛管理不善可影响术后患者康复质量，增加围术期应激，导致一系列不良后果。目前，临床上多采用多模式镇痛的方法来管理术后疼痛[8]，尽管纯阿片类药物的不良反应较多，如呼吸抑制、恶心呕吐等，但阿片类药物依旧是缓解术后疼痛最有效的药物之一。与单纯的阿片类镇痛药物比较，多模式镇痛策略更有利于控制术后疼痛，减少阿片类药物的需求，减少与阿片类药物使用相关的不良反应[9]。地佐辛为一种阿片受体激动-拮抗剂，为术后镇痛最常用的药物之一，可通过作用于μ、κ和δ阿片类受体发挥镇痛作用，常用于缓解中至重度急性疼痛[10]。氢溴酸依他佐辛为中枢性镇痛药，主要通过与 κ 阿片受体结合，抑制痛觉信号中枢传导，从而阻断痛觉的产生。目前与氢溴酸依他佐辛相关的临床研究尚少，本研究通过探讨氢溴酸依他佐辛联合氟比洛芬酯对结直肠癌患者术后镇痛的影响，为肠道肿瘤患者围术期多模式镇痛提供一定的临床参考。

结直肠癌手术患者术后疼痛主要表现为手术切口痛、炎性疼痛及内脏牵涉性疼痛。氢溴酸依他佐辛通过κ 阿片受体结合发挥中枢性镇痛的作用，同时无 μ 受体激动作用[11]，有助于术后肠道功能恢复，同时有利于减轻术后内脏性疼痛。本研究结果显示，与术后1 h比较，D及E组患者术后4 h、8 h、12 h、24 h安静及咳嗽时VAS评分均要更低，提示氢溴酸依他佐辛能够有效缓解术后疼痛。虽然E、D2组患者术后安静时VAS评分未见明显差异，但 E组患者咳嗽时VAS评分在在术后8 h、12 h、24 h均要低于D组，且术后镇痛泵消耗量也要更少。提示，氢溴酸依他佐辛可能更有助于缓解活动时疼痛评分，减少术后镇痛药物的使用。我们以往的相关研究也发现，氢溴酸联合舒芬太尼能够有效缓解 TURP 患者术后疼痛，减少术后镇痛药使用量[12]。此外，与E组比较，D组患者术后首次排便及下床活动时间更早，且术后恶心、呕吐、头晕的发生率也要更低。因此，氢溴酸依他佐辛可能更适用于肠道手术患者术后镇痛。手术后急性疼痛的产生由多种血清细胞因子参与，我们统称这些细胞因子为疼痛介质，其中一种典型的疼痛刺激因子为前列腺素E2，由环氧化酶2催化花生四烯酸后产生，它能够降低人体的疼痛阈值并使患者主观疼痛感受增强[13]。P物质由人体脊神经合成，通过促进释放谷氨酸，参与神经系统对疼痛的传导[14]，同时还可以增加神经支配区域的通透性，导致血浆蛋白渗出，诱发神经源性炎性反应，导致疼痛。β-内非肽是机体中的抗痛因子，其能够特异性结合神经组织中的吗啡受体，发挥类似吗啡作用的镇痛效果[15]。本研究结果显示，在术后1 h、12 h、24 h D组和E组患者血清中PEG2和SP均高于T0，说明了患者在经过手术后，促痛因子伴随着急性疼痛正相关表达，同D组相比较，E组在T1、T4和T5血清中PEG2和SP均显著降低，说明镇痛效果优于D组。2组患者抑痛因子β-EP在T1、T4和T5时间点均较T0降低，而E组在T1、T4和T5时间点血清中β-EP含量优于D组，说明通过本研究中氢溴酸依他佐辛联合氟比洛芬酯联合镇痛提高了患者术后的抗痛能力。

综上所述，氢溴酸依他佐辛联合氟比洛芬酯能够有效缓解结直肠癌患者术后疼痛，减少术后镇痛药消耗，加速术后肠道功能恢复，减少术后恶心呕吐等不良反应发生率。