人类免疫缺陷病毒感染与心力衰竭发生风险—基于前瞻性队列研究的Meta分析

钟 英，戴旻晖，马 欢，李春燕，任晴晴

(1. 中南大学湘雅护理学院，湖南 长沙 410013； 2. 中南大学湘雅医院眼科，湖南 长沙 410008)

艾滋病是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种传染病。HIV通过大量破坏CD4+T淋巴细胞(低于200个/mm3),使机体丧失免疫功能，发生多种机会性感染或肿瘤，导致患者死亡[1]。2018年全球已有3 690万HIV携带者，其中58.81%的感染者接受了HIV抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)，HIV感染已被世界卫生组织(WHO)认为是全球范围内重要的公共卫生事件[2]。近年来，ART的改进成功延长了HIV感染者的预期寿命[3]，将其从绝症领域过渡到慢性病领域，HIV感染者日益老龄化。艾滋病主要死亡原因为艾滋病相关机会性感染和非HIV感染死亡，高收入国家、发展中国家分别有53%、34%的HIV感染者死亡归因于非HIV感染死亡，尤其是心血管疾病[4-6]。研究显示，80%的心血管疾病发生在低收入和中等收入国家[7]，而HIV感染者罹患心血管疾病的风险为普通人群的1.5～2倍[8]。心力衰竭(heart failure，HF)是一种复杂的临床综合征，可导致患者病死率和再住院率增加，是最主要的心血管疾病之一，但非心血管疾病也可引起HF[9]。近年来，国内外已有大量关于HIV感染与HF发生风险的流行病学研究，一直怀疑HF与HIV感染有关[10]，但目前HIV感染与HF发生风险之间的关联尚未完全阐明。本研究通过对国内外HIV感染与HF发生风险的前瞻性队列研究进行Meta分析，从统计学角度达到增加样本量，提高检验效能，提高对初步结论的论证强度和效应分析评估力度，为HIV感染的流行病学研究，HIV相关性HF的预防和治疗策略提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究对象：主要探讨HIV感染与HF发生风险相关性的人群；(2)暴露因素：HIV感染；(3)对照组：非HIV感染；(4)结局指标：HF的发生；(5)研究设计:公开发表的前瞻性队列研究；(6)语言：中文、英文；(7)可获取校正的风险比(HR)值及其95%置信区间(CI)。

1.2 排除标准 (1)无法获取全文或无法提取数据；(2)横断面调查、病例对照研究、综述；(3)研究包含其他暴露因素及其结局终点；(4)确诊为HIV感染时已有HF者。

1.3 文献检索 本研究采用预检索后正式检索，主题词和自由词相互组合，必要时采用文献追溯等方法进行检索，通过计算机检索PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)，检索时限均为自建库至2019年5月15日。中文检索词包括HIV感染、艾滋病病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、心力衰竭，英文检索词包括HIV infection、acquired immunodeficiency syndrome、human immunodeficiency virus infection、heart failure。

1.4 文献筛选与质量评价 由2名研究人员按照制定的纳入及排除标准独立进行文献筛选，并根据非随机研究质量评价工具纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[11]进行文献质量评价，如双方有争议，则由第三方研究人员评定后确定。NOS得分：最高分为9分，0～3分为低质量，4～6分为中等质量，7～9为高质量。

1.5 统计学方法 由2人核查，应用Stata 12.0 软件对纳入的文献资料进行Meta分析，以校正后的HR作为合并效应指标。异质性分析采用Q检验和I2统计,若P>0.10，I2<50%，可认为各研究异质性可以接受，则采用固定效应模型；若P≤0.10，I2≥50%，认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型[12]。按照纳入研究HIV-1 RNA病毒载量、CD4+细胞计数、不同人群进行亚组分析，P≤0.05则认为差异有统计学意义。合并效应量检验采用CI，当其95%CI包含1时，则无统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 文献初筛获得PubMed 608篇,Embase 831篇,CBM 26篇,CNKI 30篇,万方数据库36 篇,VIP 15篇，共1 546篇，最终纳入5篇前瞻性队列研究文献[13-17]进行Meta分析。见图1。

图1 HIV感染与HF发生风险Meta分析文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征及质量评价结果 纳入患者303 734例，其中HIV感染暴露组(暴露组)84 557例，非HIV感染暴露组(非暴露组)219 177例，均为大样本研究，随访时间长达6～17年。4项研究[13-16]的NOS评分为9分，1项研究[17]为8分，文献质量评价结果均为高质量，所纳入文献的基本情况及NOS评分结果见表1。

表1 HIV感染与HF发生风险Meta分析纳入文献的基本情况及NOS评分结果

2.3 Meta分析结果 由于各研究存在异质性(I2=64.4%，P=0.024)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：与未感染HIV人群相比，HIV感染可使HF发生风险增加48%(HR=1.48，95%CI：1.31～1.67，P<0.001)，见图2。由于纳入研究少，未进行Egger’s检验及敏感性分析。

图2 HIV感染与HF发生风险的Meta分析森林图

2.4 亚组分析 按照HIV-1 RNA病毒载量进行亚组分析，结果显示当HIV-1 RNA病毒载量<500 copies/mL时，合并效应值HR=1.62(95%CI：0.91～2.86),差异无统计学意义(P=0.100)；当HIV-1 RNA病毒载量≥500 copies/mL时，HR=1.79(95%CI：1.21～2.64)，差异有统计学意义(P= 0.003)。见图3。按照CD4+细胞计数进行亚组分析，结果显示CD4+细胞计数<200个/mm3组(HR=1.75，95%CI：1.54～1.99)高于CD4+细胞计数(200≤CD4+≤499个/mm3)组(HR=1.41，95%CI：1.25～1.58)，且两组异质性均可接受(I2=0)，差异均有统计学意义(P<0.001)。见图4。按照研究人群来源进行亚组分析，结果显示普通人群组(HR=1.68，95%CI：1.25～2.26)高于退役军人组(HR=1.41，95%CI：1.24～1.61)，且普通人群组异质性可接受(I2=47.5%)，而退役军人组的异质性较大(I2=69.3%)高于总体水平(I2=64.4%)。见图5。

图3 不同HIV-1 RNA病毒载量患者HF发生风险Meta分析森林图

图4 不同CD4+细胞计数的HIV患者HF发生风险Meta分析森林图

图5 不同人群HIV患者HF发生风险Meta分析森林图

3 讨论

HF是由于多种原因出现心脏结构和/或功能的异常改变，导致心室收缩和/或舒张功能发生障碍，是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，临床表现为呼吸困难、疲劳、体液潴留等。HF根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)分为3个亚型，包括射血分数降低的HF(LVEF<40%)、射血分数中间值的HF(40%≤LVEF≤49%)、射血分数保留的HF(LVEF≥50%)[9]，其中射血分数保留的HF占HF病例的一半以上[18]。在引起HF的诸多病因中最常见的病因为原发性心肌损伤和异常,但不少非心血管疾病也可能导致HF。近年来，HF患病率及病死率均升高。控制HF危险因素(如高血压、糖尿病)并积极治疗无症状的左心室收缩功能异常，可延缓甚至预防HF的发生[9]。因此，建议按照HF指南进行诊疗，识别患者出现HF的病因并控制危险因素，尽早采取特异性或针对性的治疗，提高患者的生存率及生活质量[9]。HIV感染者随着有效的ART以及其寿命的延长，HF变得更加慢性和隐匿性[19]，加大了对HIV感染者共病诊断和治疗的难度。本研究从循证的角度探讨HIV感染是否是引起HF的非心血管危险因素之一，可为HIV相关性HF的预防和针对性治疗提供新思路。

3.1 HIV感染与HF的风险关系 本研究将HIV感染与HF风险之间的相关性进行Meta分析，结果表明，HIV感染可使HF发生风险增加48%(HR=1.48，95%CI：1.31～1.67，P<0.001)，可认为HIV感染是HF发生的危险因素之一。本研究存在异质性(I2=64.4%)，在亚组分析发现退役军人组的异质性较大，而普通人群组具有同质性，说明本研究异质性来源主要来自退役军人组的3个研究中，可能与退役军人中职业性强且主要人群是男性有关。Lai等[20]研究团队随访了26 272例HIV患者，发现其发生HF的风险是未感染者的1.50倍，与本Meta分析研究结果(1.48倍)结果类似。Al-Kindi等[21]采用病例对照研究分析36 400例HIV感染者(病例组)和12 208 430例HIV未感染者(对照组)，结果显示HIV感染者HF发病率为7.2%，高于对照组的4.4%，HIV感染患者HF风险是对照组的1.64倍，HIV相关HF的风险在年轻患者和女性中最高。Alvi等[22]随访了2 308例HIV感染者，其中有374例(16.2%)HIV感染者合并HF，发现CD4+细胞计数低或可检测病毒载量(≥200 copies/mL)的HIV感染者可增加30天HF再入院率。Janjua等[23]研究结果也显示，HIV感染增加HF再入院的风险(HR=2.58，95%CI：1.55～4.29)。

3.2 HIV感染增加HF发生风险的机制 目前，HIV感染增加HF发生风险的机制尚未完全阐明。研究认为HIV相关HF的病理生理学是多方面的，假设机制包括与病毒感染直接相关(如HIV心肌炎、细胞因子生成增加和慢性炎症)、机会性感染、自身免疫、ART副作用等[10，21-22，24-28]，而越来越多的证据表明，HIV相关心肌纤维化和心脏脂肪变性可能是HIV感染者发生HF高风险的两大重要原因。一项横断面调查[24]结果显示，与对照组相比，HIV感染者的心脏收缩功能明显下降,其心肌内脂质水平和纤维化指数均升高(P≤0.04)，心肌内脂质水平与ART时间和内脏脂肪量呈正相关。Holloway等[25]采用磁共振成像对HIV感染与HF风险进行了研究，结果显示76%的无症状HIV感染患者有心肌纤维化，此比率高于未感染HIV患者的心肌纤维化(13%)；随后，Ntusi等[26]发现44%的HIV相关心肌病患者存在心肌炎，患者出现了心肌纤维化。心肌纤维化可降低心室顺应性，加速HF病程的进展[27]，此可能是HIV相关HF的重要原因。Holloway等[25]也发现HIV感染者的心肌脂质值比未感染HIV患者高47%。动物试验证实，心肌细胞内脂质过盛可产生脂毒中间体，引起细胞凋亡，从而导致HF的发生[28]。此外，ART可能与心血管疾病的风险增加有关，但对ART与HF发展之间关系的研究有限，Alvi等[22]认为接受蛋白酶抑制剂治疗艾滋病伴HF的患者，其30天HF再入院次数增加，然而，Yen等[17]却发现在HIV感染者中，没有一种高度活跃的ART与发生HF的风险显著相关。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究仅纳入发表的中英文文献，未检索其他语种和灰色文献，可能存在文献收录不全的问题。其次，分析的5篇文献，有4篇来自于美国，存在地域局限性。此外，本研究存在异质性，但因纳入文献有限，未进行Egger’s检验及敏感性分析。最后，纳入研究对混杂因素校正不一，应考虑多种混杂因素可能带来的影响。因此，本Meta分析的结果需要开展更大范围、更多样本、多中心、高质量的研究予以验证。

在全球范围内，至少有3 690万HIV感染者，且有逐年增长的趋势。本Meta分析结果发现，HIV感染可使HF发生风险增加48%，表明HIV感染可能是HF发生的危险因素之一，提示在HF预防方面，减少及控制HIV感染可能有助于降低HF发生风险。医疗卫生人员应注重指南推荐的HIV感染治疗和HF危险因素的预防，对已患HIV感染者可选择做HF的筛查，并在适当情况下对新发HF患者进行HIV筛查，做到早筛查、早诊断、早治疗。建议开发相关工具，对HIV感染者进行HF风险分层，筛选出高风险人群，进而为HIV感染者中有关HF的预防和治疗提供可预见性的帮助。