肿瘤相关性成人低血磷骨软化症1例报道

钟媛 黄媛媛 唐黎之 陈德才 卢春燕*

1.成都市第二人民医院内分泌科，四川 成都 610021

2.四川大学华西医院内分泌代谢科，四川 成都 610041

低血磷性骨软化症是由于低磷血症和(或)维生素D作用不足导致的以骨骼矿化不良、骨软化和佝偻病为主要特征的一组疾病。该组疾病中具有相似临床特征的有以下三种类型：X连锁显性遗传低磷软骨病(X-linked hypophosphatemic rickets,XLH)、常染色体显性遗传低磷软骨病(autosomal dominant hypophosphatemic rickets,ADHR)、肿瘤相关性低血磷骨软化病(tumor-induced hypophosphorus osteomalacia,TIO)[1]。TIO又称肿瘤源性低磷软骨病，以低磷血症、尿磷排泄增多、低1,25(OH)2D3水平、骨骼矿化障碍为特点。虽已有多例报道，但仍有临床医生对其认识不足，且由于这类患者检测骨密度往往提示骨量低下，容易被误诊为骨质疏松症，治疗用药也易失误。本文报道 1例明确诊断的成人低血磷骨软化症经切除腹部皮下软组织包块后治愈的病例，对诊治经过及疗效随访结果进行了系统的分析和讨论，具有一定的学术意义和临床价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源

患者男性，47岁，以“下肢跛行、全身多处疼痛2年余，加重2月余”收入。2年余前患者无明显诱因先后出现右下肢、左下肢跛行，伴下肢乏力，全身多处疼痛，以双侧上胸部肋骨及右侧背部(第12肋缘处)为主，翻身时疼痛明显，疼痛值(VAS)为4分。于外院反复就诊，先后诊断为骨质疏松症、维生素D缺乏症、骨关节炎等疾病；具体治疗情况不详。数月前在外院就诊期间发现低磷血症，予钙尔奇D、骨化三醇等治疗，自觉下肢跛行及疼痛无明显好转。2月余前患者左下肢跛行及双侧上胸部肋骨、右侧背部疼痛加重，伴左膝关节疼痛，翻身及活动时疼痛明显，VAS值7分。为求进一步诊治收入院。患病以来，身高较20岁时降低约3 cm，自诉食欲及二便正常。右手背有一包块10年以上，右下腹包块两年以上，包块无疼痛，无明显进行性长大，曾于外院就医被告知可能为皮脂腺囊肿，未重视。家族中无类似疾病史。

1.2 方法

1.2.1体格检查：入院体格检查示生命体征平稳，神志清楚，步态呈鸭步。身高158 cm，体重69 kg。心、肺查体未见明显阳性体征。腹部饱满，右下腹扪及一直径约4 cm*4 cm皮下软组织包块，质韧，活动度可，有深压痛。右侧手背偏尺侧见一直径约2 cm*2 cm软组织结节，质韧，活动度可，无压痛。脊柱棘突无压痛及叩击痛。左侧直腿抬高试验阳性。简易机体功能评估(short physical performance battery,SPPB)值6分。

1.2.2实验室检查：血钙2.18 mmol/L，血磷0.49 mmol/L，尿钙3.15 mmol/24 h，尿磷28.34 mmol/24 h，碱性磷酸酶(ALP)117 IU/L。骨特异性碱性磷酸酶(BALP)24.60 μg/L，I型胶原羧基末端肽(CTX)0.529 ng/mL，甲状旁腺素(PTH)5.56 pmol/L，25-羟基维生素D(25OHD)53.81 nmol/L。血常规、大便常规及隐血、尿常规、凝血常规、血气分析、肝肾功、空腹血糖、血脂、甲功、肿瘤标志物、血沉、抗“O”、人类白细胞抗原 B27(HLA-B27)等未见明显异常。

1.2.3影像学检查：双能 X线吸收测定法(DXA)显示患者腰椎1～4(L1～4)均值、股骨颈(FN)、全髋(HIP)骨密度绝对值分别为0.955、0.610、0.690 g/cm2，与之对应的Z值分别为-0.7、-2.3、-2.2。X线平片提示患者骨盆、腰椎、股骨多发骨质密度减低，内见小片状低密度灶，骨盆和股骨干变形；全身骨显像提示左侧第1、2、4前肋，左侧第9、10后肋及右侧第1、2、3、4前肋左侧见点状放射性摄取增高影，考虑骨折后改变。各部位骨骼影像改变见图1。

1.2.4超声检查：入院后考虑诊断为成人低血磷骨软化症，由于患者右下腹及右手背均有体表包块，因此进行超声检查(见图2)，浅表部位彩超提示右手背查见皮下小指指伸肌腱旁约13 mm*5 mm*15 mm的弱回声结节，右下腹查见约28 mm*13 mm*18 mm的弱回声结节，上述结节及团块边界较清楚，形态较规则，内可见丰富的点线状血流信号，超声结论考虑为血管平滑肌瘤或其他。

1.2.5治疗情况：2018年10月23日在局麻下切除患者右手背及右下腹壁包块。同时给予的药物治疗措施包括：口服碳酸钙(钙尔奇D®，600 mg/d)+骨化三醇(罗盖全®，0.5 μg/d)+普通维生素D3(1 000 IU/d)。

1.2.6病理及免疫组化染色检查：镜下见边界清楚的圆形结节状病变(右手背包块)，结节内可见丰富厚壁血管和梭形细胞，免疫组化染色示梭形细胞为Vim(+)、CD34(-)、CD31(-)、S100(-)、SMA(+)、Des(+)、Ki67阳性率为3%，病理诊断为血管平滑肌瘤。镜下见富于血管的梭形细胞病变(右下腹包块)，有多核巨细胞散在分布和含铁血黄素沉积，有软骨样基质形成和灶性钙化，免疫组化染色示梭形细胞Vim(+)、CD34(-)、S100(-)、P63(-)、CD10(-)、SMA(-)、Des(-)，组织细胞和多核巨细胞为CD163(+)，Ki67阳性率为10 %，病理诊断为：病变符合良性磷酸盐尿性间叶肿瘤(PMT)。进一步行右下腹包块FGF-23组化染色，显示FGF-23(+)。最终诊断：肿瘤相关性成人低血磷性骨软化症(TIO)。见图3。

2 结果

术后患者血磷快速恢复正常，尿磷降低；随访12周，患者全身疼痛完全缓解，步态恢复正常，回到工作岗位；随访至24周，患者的骨转换指标、血钙磷基本维持正常；随访至36周，骨密度恢复正常(见表1)，获得临床治愈。

图1 全身多处骨骼X线摄片及全身骨显像Fig.1 X-ray radiography and radionuclide bone imaging of the whole body

图2 右侧手背(A,B)及右下腹(C,D)体表包块彩超Fig.2 Color doppler ultrasound of the right dorsal hand (A,B) and right lower abdomen (C,D)

图3 右下腹包块病理结果(FGF-23染色)Fig.3 Pathological results of right lower abdominal mass (FGF-23 staining)

表1 患者右下腹软组织包块切除前及切除后的治疗随访结果Table 1 Changes of indicators before and after resection of soft tissue mass in the right lower abdomen

3 讨论

该患者为中年男性，以骨痛、下肢活动障碍、低血磷、低骨密度和高骨转换状态为主要表现，符合成人低血磷骨软化症的特点。但诊断为低血磷骨软化症，却只是完成了诊断的第一步，第二个步骤是针对低血磷的病因进行鉴别诊断，搜索原发疾病。

对于这类的成年人低血磷性骨软化症，一般应首先考虑后天获得性(即不会优先考虑与基因异常有关的低磷血症)，常见的原因有：①胃肠道吸收障碍性疾病；②肾小管功能异常(肾小管酸中毒、抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯所致、Fanconi综合征等)；③来源于间叶组织，能分泌FGF-23的肿瘤所致的低磷血症；④其它可致骨骼矿化障碍的药物(氟制剂、依替膦酸、过量铝剂等)。从详细的病史询问，可以基本上排除其它原因。在本例患者病史中，有两个可见的皮下软组织包块长期存在，一个在右手背(已存在10年以上)，一个在右下腹(已存在2年以上)。

骨软化症既可以见于儿童和青少年，又可以发生在成人。肿瘤相关性骨软化症是导致成人低血磷骨软化的主要原因之一。临床特点为正常偏低的血钙，中重度低血磷，尿钙降低，而尿磷在低血磷时不适当的升高。活性维生素D在血钙磷水平低的情况下有不适当的降低。肿瘤切除后1，25(OH)2D3水平显著升高。有研究[2]显示，肿瘤相关性骨软化症的主要病因在于肿瘤分泌排磷因子，它可以促进肾脏磷的排泄，抑制近曲肾小管1α-羟化酶的活性，导致骨软化的发生。现在发现的排磷因子包括成纤维生长因子23、成纤维生长因子7、细胞外基质磷酸糖蛋白和分泌的卷曲相关蛋白。导致骨软化症的肿瘤可以是良性的间充质肿瘤，也可以是各种癌、肉瘤、神经纤维瘤等。Folpe等[3]提出大多数引起骨软化症的间叶肿瘤，虽然病理名称不一，分类各异，但本质上属于同源，可统称为尿磷性间叶肿瘤混合多种结缔组织变体，主要由肥胖的梭形细胞和破骨细胞样多核巨细胞构成，其中梭形细胞表达FGF-23，可能是真正的肿瘤实质细胞[4]。肿瘤可以发生在骨骼和软组织，而且这些肿瘤好发于肢体和颅面部，肿瘤体积比较小，因此不容易发现。临床高度怀疑的患者可以依赖放射性核素标记的奥曲肽示踪寻找致病肿瘤。

张波等[5]探讨术前超声检查对软组织肿瘤相关性低磷骨软化症诊断及术前定位的指导价值，术前超声定位可以帮助手术完整切除软组织肿瘤相关性低磷骨软化病变，部分超声特征及成像模式甚至对于鉴别良恶性病灶有帮助。本例患者有两处体表包块，超声考虑右侧手背及右下腹皮下实性占位血管平滑肌瘤可能性大，回顾超声图像，可以看出腹壁肿块内有较丰富的血流信号，而手背的血管平滑肌瘤血流信号少。

对于肿瘤位置明确的TIO，应积极手术治疗，多数患者经手术切除可彻底治愈，但是需警惕部分肿瘤可能出现转移或者复发。而且切除肿瘤本身只是完成了治疗的第一步，还需要积极使用药物逆转已有的骨骼损害，在治疗过程中，补足营养素维生素D和活性维生素D，为骨骼提供修复损伤的原料，是最为重要的措施。在骨骼修复过程中，骨转换指标和骨密度的变化是最重要的疗效监测手段。