乌司他丁联合奥曲肽治疗轻症急性胰腺炎的治疗效果分析

吴灶璇 王桂良 邱萍

[摘要] 目的 探討乌司他丁、奥曲肽单用或联用对轻症急性胰腺炎（Mild acute pancreatitis，MAP）的治疗效果。 方法 前瞻性分析2015年11月～2019年10月我院收治的MAP患者279例，按随机数字表法与析因设计分为四组：空白对照组、乌司他丁组、奥曲肽组、奥曲肽+乌司他丁组。比较四组患者治疗前后血淀粉酶（Amylase，AMS）、脂肪酶（Lipase，LPS）、白细胞计数（White blood cell，WBC）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）的浓度变化、腹痛与腹胀时间、住院时间、住院费用、治愈率、不良反应发生率。 结果 与治疗前相比，治疗后各组患者的实验室指标浓度均显著性降低;与空白对照组相比，治疗后乌司他丁组或奥曲肽组或奥曲肽+乌司他丁组在血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP的浓度、腹痛与腹胀消失时间、住院时间、住院费用均显著性降低，而不良反应发生率显著升高，差异有统计学意义;奥曲肽组与乌司他丁组上述参数相比较，差异无统计学意义;与乌司他丁组或奥曲肽组相比，治疗后奥曲肽+乌司他丁组血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP等指标浓度、住院时间、住院费用、腹痛与腹胀消失时间均显著性降低，但不良反应发生率升高，差异有统计学意义。四组患者治愈率比较，差异无统计学意义。 结论 对于MAP患者的治疗，奥曲肽或乌司他丁与常规治疗相比不能提高治愈率，但能改善临床症状，缩短住院时间，减少住院费用，二者联用能进一步提高疗效。

[关键词] 乌司他丁;奥曲肽;急性胰腺炎;治疗效果分析

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of ulinastatin and octreotide administration alone or in combination on mild acute pancreatitis（MAP）. Methods 279 patients with MAP treated in our hospital from November 2015 to October 2019 were prospectively analyzed. They were divided into 4 groups including blank group， ulinastatin group， octreotide group，octreotide +ulinastatin groupaccording to the random number table and factorial design.The changes of blood amylase（AMS）， lipase（LPS）， white blood cell（WBC）， procalcitonin（PCT）and C-reactionprotein（CRP） concentration， abdominal pain and bloating time， length of hospital stay， cost of hospitalization， cure rate， incidence of adverse reactionsin the 4 groups before and after treatment were compared. Results Compared with those before treatment， the concentrations of laboratory indicators in each group after treatment were significantly reduced. Compared with those of the blank control group， the concentrations of blood AMS，LPS， WBC， PCT， CRP， the disappearance time of abdominal pain and bloating， the length of hospital stay， and the cost ofhospitalization in the ulinastatin group or octreotide group or octreotide + ulinastatin group after treatmentwere all significantly reduced， while the incidence of adverse reactions was significantly increased， and the difference was statistically significant. There was no statistically significant difference in the above parameters betweem the octreotide group and the ulinastatin group.Compared with those of the ulinastatin group or the octreotide group， the concentrations of blood AMS， LPS， WBC， PCT and CRP， hospitalization time， and hospitalization cost， and the disappearancetime of abdominal pain and abdominal distension in the octreotide+ulinastatin group were all significantly reduced， but the incidence of adverse reactions increased， and the difference was statistically significant. There was no significant difference in cure rates between the four groups. Conclusion For the treatment of patients with MAP， compared with conventional treatment， octreotide or ulinastatin cannot improve the cure rate， but can improve clinical symptoms， shorten the length of hospital stay， and reduce the cost of hospitalization. The combination of the two can further improve the efficacy.

[Key words] Ulinastatin; Octreotide; Acute pancreatitis; Treatment effect analysis

急性胰腺炎是消化系统的常见病之一，发病率有逐渐升高的趋势，多种致病因素导致胰管内高压、胰腺微循环障碍，引起胰蛋白酶原在胰腺细胞内提前激活，破坏胰腺自身组织，受损的胰腺组织可作为炎性刺激物或抗原引发级联反应，激活巨噬细胞，导致炎症介质的释放，从而累及其他组织与脏器导致多器官功能障碍与衰竭，严重威胁患者生命安全[1]。在我国急性胰腺炎的病因以胆源性多见，而高三酰甘油血症引起的急性胰腺炎已逐渐增多[2]。按病变严重程度不同分为轻症和重症，针对MAP的治疗，质子泵抑制剂及抗生素为常规推荐药物，胰酶抑制剂（生长抑素、奥曲肽、加贝酯）与蛋白酶抑制剂（乌司他丁）是否必须使用，学术界尚存在争议[3]。本研究旨在探讨奥曲肽与乌司他丁单用或联合治疗MAP的临床疗效，以期为MAP的临床治疗提供实践指导，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择南方医科大学附属萍乡医院2015年11月～2019年10月收治的279例MAP患者作为研究对象。患者年龄25～63岁，平均（39.2±13.5）岁，发病时间3～45 h，平均（10.5±7.5）h。采用随机数字表法，根据随机双盲原则分成四组：空白组、乌司他丁组、奥曲肽组、奥曲肽+乌司他丁组。四组患者的性别、年龄、发病时间、病因构成等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：符合中华医学会制定的《中国急性胰腺炎诊治指南（2013年，上海）》诊断标准[4];临床表现为不同程度的腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状;经腹部彩超、CT及实验室检查，确诊为轻症急性胰腺炎;发病72 h内入院治疗;无药物过敏史。排除标准：重症急性胰腺炎;既往有自身免疫性、妊娠性胰腺炎或其他原因的慢性胰腺功能不全;既往有胰腺肿瘤病史;合并严重的心、肺、肝、肾功能不全;合并严重的胆道感染梗阻所致的胰腺炎;妊娠或哺乳期妇女;对所使用药物过敏。研究经南方医科大学附属萍乡医院伦理委员会批准，所有患者及其家属均签署知情同意书。见表1。

1.2 治疗方法

空白对照组：给予抗生素、补液、质子泵抑制剂、营养支持等常规治疗;奥曲肽组：在常规治疗的基础上，加用奥曲肽（国药一心制药有限公司，1 mL：0.1 mg，批号H20041557），将0.3 mg奥曲肽加入48 mL的生理盐水中，以4 mL/h的速度微泵持续泵入，2次/d。持续治疗2～3 d后，若患者的临床症状有所缓解，改为皮下注射，0.1 mg/次，每8 小时一次。乌司他丁组：在常规治疗的基础上加用乌司他丁（广州天普生物化学制药有限公司，10 万U/支，批号031410013），将10万U的乌司他丁与250 mL 5%葡萄糖溶液混合静脉滴注，2次/d，3 d后依据患者情况调整为1次/d。奥曲肽+乌司他丁组：在常规治疗的基础上，同时加用奥曲肽与乌司他丁，用法如上。

1.3 观察指标

采用贝克曼全自动生化分析仪每天检测血清淀粉酶、脂肪酶含量，采用血液细胞分析仪（西门子ADVIA2120i）检测血白细胞计数（WBC），全自动生化分析仪（克曼库尔特AU5800）检测C反应蛋白（CRP）浓度;电化学发光法检测降钙素原（PCT）浓度。详细记录四组患者的腹痛、腹胀缓解时间、首次排便时间、退热时间、住院时间、住院费用。治愈标准：腹痛、发热、恶心呕吐等症状全部消失，血常规、血淀粉酶、脂肪酶、炎症指标等恢复正常，影像学检测胰腺结构正常[5]。安全性评估：乌司他丁的不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻等;奥曲肽的不良反应主要有厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛疼痛等，计算四组不良反应发生率。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，符合正态分布且方差齐的资料，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK法;非正态分布、不符合方差齐性的资料采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemenyi法检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者实验室检查指标比较

组间比较，与治疗前比较，治疗后四组患者的实验室检查指标均显著性下降;与空白对照组比较，治疗后奥曲肽组或乌司他丁组或奥曲肽+乌司他丁组的血淀粉酶、脂肪酶、WBC、PCT、CRP均顯著降低，差异有统计学意义（P<0.05）;与乌司他丁组相比，治疗后奥曲肽组上述参数差异无统计学意义（P>0.05）;与乌司他丁组或奥曲肽组相比，治疗后奥曲肽+乌司他丁组血淀粉酶、脂肪酶、WBC、PCT、CRP均显著性降低（P<0.05）。见表2。

2.2 四组患者的临床症状及体征的缓解时间比较

与空白对照组比较，治疗后奥曲肽组或乌司他丁组或奥曲肽+乌司他丁组腹痛和腹胀缓解时间显著性降低（P<0.05）;与乌司他丁组相比，治疗后奥曲肽组腹痛和腹胀缓解时间差异无统计学意义;与乌司他丁组或奥曲肽组相比，治疗后奥曲肽+乌司他丁组腹痛和腹胀缓解时间显著性降低（P<0.05）。见表3。

2.3 四组患者的住院时间与住院费用、治疗治愈率比较

与空白对照组比较，治疗后奥曲肽组或乌司他丁组或奥曲肽+乌司他丁组在住院时间、住院费用均显著性降低（P<0.05）;与乌司他丁组相比，治疗后奥曲肽组住院时间与住院费用差异无统计学意义（P>0.05）;与乌司他丁组或奥曲肽组相比，治疗后奥曲肽+乌司他丁组住院时间与住院费用均显著性降低（P<0.05）。四组患者治愈率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4 四组患者的不良反应发生率比较

与空白对照组比较，治疗后奥曲肽组或乌司他丁组或奥曲肽+乌司他丁组总不良反应发生率显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）;与乌司他丁组相比，治疗后奥曲肽组总不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）;与乌司他丁组或奥曲肽组相比，治疗后奥曲肽+乌司他丁组总不良反应发生率升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

急性胰腺炎是临床常见的消化系统急症之一，目前具体发病机制不清，较为权威的是胰腺消化学说[6]、肠道细菌移位学说[7]、氧化应激学说[8]等，相关的信号通路也是研究热点，现多认为NF-κB是该炎症反应的中心信号通路，JAK/STAT、HMGB1、P38、MAPK、Hedgehog等多条信号通路都可通过其发挥生物效应，HMGB1作为晚期介质是炎症反應扩大并维持的关键信号分子，JAK/STAT可在胰腺炎症中启动循环模式，而炎症反应过程中存在Hedgehog信号通路介导的防御修复[9]。针对重症急性胰腺炎，国内外学者一致认为必须应用酶抑制剂（生长抑素、奥曲肽、乌司他丁），但对于轻/中症急性胰腺炎，尚存在争议。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素八肽衍生物，其药理作用与生长抑素相似，但作用持续时间更长，该药可有效地抑制胰酶、胰岛素、胰高血糖素、缩胆囊素的分泌，改善胰腺微循环，从而保护胰腺实质细胞和恢复胰腺功能。英国指南于2005年最早提出使用胰酶抑制剂治疗胰腺炎，但大样本试验并未证实其对AP患者的有效性，已有的临床研究结果多存在争议。2013年Pankaj[10]认为奥曲肽对AP患者预后无显著影响，而2016年Minhajuddin等[11]认为奥曲肽可减少AP并发症发生率。国内的多项随机对照研究提示奥曲肽可有效降低IL-6和TNF-α，对多器官损害有保护作用，从而降低急性胰腺炎并发症与病死率[12]。乌司他丁能有效抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶及透明质酸酶、淀粉酶、脂肪酶、一氧化氮、肿瘤坏死因子、血栓素A2、氧自由基的产生及释放，稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制氧自由基的释放，阻止炎症细胞的激活，并且可减少肠源性内毒素的吸收，改善组织与微循环的灌注，从而抑制胰腺炎发展，减轻多器官功能的损害。国内的大量荟萃分析表明，乌司他丁可降低AP患者血清CRP、IL-6（interleukin-6）和TNF-α（Tumor Necrosis Factor-α），提示其具有拮抗全身炎症反应的作用[13]。但国外也有荟萃分析表明通过静脉输注蛋白酶抑制剂没有显著降低AP 患者病死率[14]。然而酶抑制剂对轻/中症胰腺炎治愈率的影响，尚无一致结论，因此还有待更多的大样本随机对照研究证实。

目前国外尚无学者进行有关奥曲肽联合乌司他丁对MAP疗效的研究，国内有少数学者研究了二者联合对于急性胰腺炎的疗效，2019年Meng等[15]证实与单用乌司他丁治疗急性胰腺炎相比，乌司他丁联合奥曲肽和可以显著降低血清内皮素和内毒素的水平并改善患者免疫功能。2019年夏秀梅等[16]证实与单用奥曲肽相比，奥曲肽联合乌司他丁可显著提高治疗效果，改善患者临床体征及预后，减轻炎症反应。但此类研究仍有很多不足之处：（1）样本量不多;（2）设计存在缺陷，未采用析因设计分为空白对照组、单用奥曲组、单用乌司他丁组、奥曲肽+乌司他丁组，不能判断是空白对照组的药物（如抗生素、质子泵抑制剂）的作用，还是单独奥曲肽或乌司他丁的作用，还是二者联合的作用;（3）统计方法使用不当或统计结果错误。因此所得出的结论尚需进一步验证。

为了进一步明确奥曲肽与乌司他丁单用或联用对治疗MAP的疗效，本研究采用析因设计、随机对照试验方法将患者分为四组：空白对照组、乌司他丁组、奥曲肽组、奥曲肽+乌司他丁组。结果发现，与空白对照组相比，治疗后乌司他丁组或奥曲肽组或奥曲肽+乌司他丁组在血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP等指标浓度、腹痛和腹胀缓解时间、住院时间、住院费用均显著性降低;与乌司他丁组相比，治疗后奥曲肽组上述参数差异无统计学意义;与乌司他丁组或奥曲肽组相比，治疗后奥曲肽+乌司他丁组血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP等指标浓度、住院时间、住院费用均显著性降低。四组患者治愈率比较，差异无统计学意义。胰腺炎发生时，胰管内高压导致胰酶激活，大量胰酶释放入血，导致血淀粉酶、脂肪酶的升高，奥曲肽能与特异性生长抑素受体结合，经cAMP途径、磷酸蛋白酶途径，通过MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin、JAK/STAT3/SOCS3等信号通路，从而抑制细胞的DNA合成能抑制胰酶分泌。乌司他丁能通过MAPK、NF-κB、Rho/ROCK、JAK-STAT等信号通路抑制胰酶活性，两者均能降低血淀粉酶、脂肪酶浓度，故单用乌司他丁或奥曲肽治疗后均能降低血淀粉酶、脂肪酶浓度，由于二者有部分相同的信号通路，作用结果的终点蛋白相同，可能是奥曲肽组和乌司他丁组临床表现结果无统计学差异的原因，由于二者也有部分作用不同的信号通路，所以联合后能起到协同作用，比单用组更能显著降低血淀粉酶、脂肪酶浓度。奥曲肽能够抑制炎症反应，降低WBC、PCT、CRP等炎症指标，可能是通过刺激肝脏网状内皮系统的吞噬作用以减少全身内毒素吸收，使全身炎症症状得到改善;乌司他丁可能是通过阻断MAPK和NF-κB信号通路从而抑制炎症因子的激活[17]，通过TLR4/NF-κB信号通路调节T细胞的免疫功能从而起到抗炎的作用[18];故奥曲肽或乌司他丁治疗后炎症指标均较治疗前和空白对照组显著降低，二者联用后抗炎作用起到协同效应，因而二者联用后炎症指标均较单用时降低。奥曲肽联合乌司他丁比单用奥曲肽或乌司他丁治疗效果更佳，很大可能是因为乌司他丁与奥曲肽抗炎作用的协同。胰腺炎发生腹痛的机制是胰液渗出刺激和牵拉胰腺包膜，炎性渗出物刺激腹膜和腹膜后组织，引起兴奋交感神经从而导致P物质、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）、儿茶酚胺、5-羟色胺、组织胺等神经递质释放，刺激痛觉神经元，导致腹痛发生。奥曲肽与乌司他丁可能通过抑制胰液的分泌、抑制炎症渗出和弥漫从而起到有效缓解腹痛的作用。由于空白对照组有使用抑酸、抗感染、积极补液等对症治疗，患者的临床症状也能得到一定程度的缓解，因而治愈率与奥曲肽组或乌司他丁组或联合组并无统计学差异，但空白对照组患者症状缓解速度较慢，住院时间延长，住院费用也随之增加。患者使用奥曲肽或乌司他丁后，能明显改善临床症状，缩短住院时间，从而减少住院费用。奥曲肽组或乌司他丁组或联用组不良反应发生率均较空白对照组升高，但发生率均较低，且症状轻微，患者可耐受，说明两种药物安全性均较好。

综上所述，对于MAP患者的治疗，与常规治疗相比，奥曲肽或乌司他丁不能提高治愈率，但能改善临床症状，缩短住院时间，减少住院费用，二者联用能进一步提高疗效。

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（收稿日期：2019-12-30）