HPV、HSVⅡ、ICAM-1在宫颈癌发生发展中的作用及相互关系分析

张海霞 程 娟 赵建波

宫颈癌是妇科常见恶性癌症之一，其发病率仅次于乳腺癌，位居女性恶性肿瘤发病率第二位，我国每年宫颈癌新发病例高达13.15万，其发病率与死亡率均位居国内女性恶性肿瘤之首[1-2]。多数患者在发现时宫颈癌已发展至中后期，现阶段对宫颈癌的治疗主要包括手术治疗、化学治疗与放射治疗等[3]。多项临床研究均证实，HPV的持续感染在宫颈癌癌前病变及病情发展中起重要作用，2012年美国国立综合癌症网络(NCCN)公布的《宫颈癌筛查临床试验指南》中就已经将HPV联合细胞学检查作为30～65岁女性宫颈癌的筛查手段[4]。HSVⅡ是HSV主要血清型的一种，主要侵犯躯干及腰以下部位，近些年也有研究指出，HSVⅡ的感染会增价宫颈癌发生几率，其在宫颈癌演变过程中的潜在作用不能忽视[5]。 ICAM-1是一类能够介导细胞间黏附的跨膜糖蛋白，能够通过介导肿瘤细胞、内皮细胞的黏膜从而在肿瘤细胞的浸润及转移过程中发挥重要作用[6]，因而对此类物质的研究也能够为宫颈癌的防治提供新思路。本文作者通过研究发现，HPV及HSVⅡ感染会增加宫颈癌发生几率，ICAM-1过表达态可用于宫颈癌诊断，HPV、HSVⅡ、ICAM-1呈现正相关联系，现详述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2019年1月于陕西省宝鸡市妇幼保健院妇科和商洛市中医医院妇产科实施宫颈组织病理学检查的197例个体为研究对象，按照其病理学检测结果将其分为晚期宫颈癌组(Ⅲ～Ⅳ期，51例)、早期宫颈癌组(Ⅰ～Ⅱ期，40例)、良性病变组(46例)、健康对照组(60例)。

纳入标准：①意识清晰能够配合进行调研；②病历资料齐全；③调研经医院伦理学会批准实施；④患者及其家属对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。

排除标准：①合并精神疾患者；②合并其他恶性肿瘤患者；③合并全身感染疾患者。

剔除标准：①治疗期间死亡的宫颈癌患者；②主动要求退出调研者。

1.2 方法

采集4组共计197例个体宫颈组织，并使用石蜡固定，作5 μm厚的连续切片，选择其中3～4块切片使用二甲苯脱蜡、无水乙醇漂洗后加入蛋白酶和裂解液，最后使用氯仿和乙醇沉淀法提取，选择上海透景生命科技有限公司生产的HPV-DNA、HSVⅡ-DNA及ICAM-1mRNA试剂盒对4组个体宫颈组织中HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率进行检测，对ICAM-1mRNA表达水平进行检测，而后进行组内对比。

对宫颈癌患者(共计91例)实施常规治疗，包括外科切除、放化疗等，于治疗后6个月检测患者HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平，并进行治疗前后对比。

1.3 观察指标及评测标准

观测指标主要为4组个体HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平，以及治疗前后宫颈癌患者HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平，最后就HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平3个指标之间的相关性进行分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

经评估对比，4组个体一般临床资料包括性别比例、年龄、体重等对比差异不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性，具体如表1所示。

表1 4组个体一般临床资料对比

2.2 干预前4组个体HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平对比

经检测对比发现，4组研究对象HPV-DNA、HSV2-DNA、ICMA-1mRNA水平晚期宫颈癌组最高，其次为早期宫颈癌组，而后是良性病变组，健康对照组最低，组间对比差异具有统计学意义(P<0.05)，具体数据如表2所示。

2.3 干预前后宫颈癌患者HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平对比

经检测对比发现，治疗后晚期宫颈癌组及早期宫颈癌组HPV-DNA、HSV2-DNA、ICMA-1mRNA水平均出现下降，对比治疗前差异具有统计学意义(P<0.05)，具体数据如表3所示。

2.4 HPV、HSVⅡ及ICMA-1相关性分析

经相关性分析显示，HPV-DNA及HSVⅡ-DNA与ICAM-1mRNA之间分别呈现正相关联系(γ=2.635，P<0.05；γ=1.698，P<0.05)。

表2 干预前4组个体HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平对比

表3 干预前后宫颈癌患者HPV-DNA、HSVⅡ-DNA表达阳性率及ICAM-1mRNA水平对比

3 讨论

宫颈癌是发病率仅次于乳腺癌的女性恶性肿瘤，据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC)报道，全球每年新发宫颈癌约有53万例，占所有癌症发病例数的5%，数据显示，美国2013年度宫颈癌病例数为1.2万例，死亡4000例，而发展中国家宫颈癌发病率及死亡率显著高于发展国家[7-8]。调研指出，我国每年约有13万例的新发宫颈癌病例，居我国妇女恶性肿瘤第一位，约占全球新发病例数的30%，仅次于智利。近些年随着居民生活方式的改变及饮食结构的调整，宫颈癌呈现年轻化趋势，给女性身心健康带来较大的威胁。

HPV是临床上宫颈癌患者常见的球形DNA病毒，能够引起人体皮肤黏膜鳞状上皮增殖，感染后个体多出现扁平疣、寻常疣、生殖器疣和宫颈癌等病症，临床实践显示，因HPV感染而引发的宫颈癌近些年呈现递增趋势，给我国社会发展和经济建设带来了极大的负担。目前已有较多学者就HPV和宫颈癌的发病关系做过研究，证实HPV持续感染在宫颈癌发展中具有重要作用。学者叶倩[9]研究发现，中青年妇女为HPV感染的高峰区，20岁以上妇女HPV感染率高达1639/10万，25～30、30～34岁这两个年龄段的妇女感染HPV的机率高达2000/10万，研究结果提示HPV感染率与宫颈病变严重程度呈现正相关联系。学者王婷婷等[10]的研究也指出，高危型HPV持续感染是导致宫颈癌发病的主要原因，预防HPV感染是防治宫颈癌的重要途径。HCV II是最早被认为在诱发宫颈癌过程中起到重要作用的病毒，学者李成德等[11]通过研究发现，HSV-2的感染与宫颈癌之间存在一定关联性，该学者通过将宫颈癌与宫颈良性病变患者进行对比分析发现，宫颈癌患者HSV-2阳性率为17.39%，而宫颈良性病变患者HSV-2阳性率仅为10.89%，两组对比差异明显。学者晋阳秋等[12]也通过对比分析发现，慢性宫颈炎、宫颈上皮内瘤变、宫颈癌患者组织HSV-2感染率分别为0.00%、1.51%和11.32%，呈现逐渐递增趋势，且组间对比差异具有统计学意义，提示HSV-2感染能够增加致癌几率，对HSV-2的筛查有利于宫颈癌的早期诊断及治疗。ICAM-1属于膜表面糖蛋白，具有调节细胞与细胞间或细胞外基质间相互结合的生理作用，目前的研究发现该物质的高表达与宫颈癌的病变程度呈现一定相关性，同时该物质的表达与微血管密度及淋巴管密度之间存在密切联系，高表达态会对宫颈癌预后产生较大的影响。学者陆雅萍等[13]的研究发现，ICAM-1对宫颈癌的预后具有评估价值，可能参与了宫颈癌的侵袭和转移过程。

本文作者通过设立不同分组的方式，就人乳头瘤病毒(HPV)、疱疹病毒II型(HSV-Ⅱ)及细胞间黏附分子-1(ICMA-1)在宫颈癌发生发展中的作用进行了探究，并就上述3种物质间的关联进行分析，结果显示，一方面HPV-DNA表达阳性率、HSV2-DNA表达阳性率、ICMA-1mRNA水平与宫颈癌病变程度存在一定关联，随着宫颈病变程度的加重，患者HPV-DNA表达阳性率、HSV2-DNA表达阳性率及ICMA-1mRNA水平越高；而进一步的干预显示，对宫颈癌患者实施有效干预后，其HPV-DNA表达阳性率、HSV2-DNA表达阳性率及ICMA-1mRNA水平会明显低于干预前水平。本文作者分析认为，HPV感染与宫颈癌之间的关联已经经过多项临床验证，HPV的致癌作用与HPV-DNA的整合有关，当个体出现HPV感染后，其细胞的周期调控蛋白表达会出现改变，正常的细胞周期调控会出现异常，通过感染宿主细胞的正常功能和基因表达进而加快宫颈癌的进程，临床上也常常将高危HPV检测来作为宫颈癌筛查的手段，因而HPV在宫颈癌发生发展中起到了重要作用[14]。HSV-Ⅱ具有肿瘤DNA的性能，能够刺激宿主细胞DNA和RNA的合成，从而诱导细胞转变而出现癌变，同时HSVⅡ-DNA还能够整合各组织的DNA，使正常细胞转化为肿瘤细胞，本文中通过不同宫颈病变组织的检测对比及宫颈癌组织干预前后对比也可以发现，HSVⅡ与宫颈癌病变存在密切联系。细胞粘附因子在维持细胞正常结构、调节免疫功能及炎症反应中具有重要作用，在肿瘤淋巴转移及血液循环转移中也扮演重要角色，ICAM-1是细胞粘附因子中的一种，其主要作用为介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的相互结合，从而参与肿瘤细胞血管生成及侵袭，文中的研究指出，晚期宫颈癌患者ICAM-1表达明显高于早期宫颈癌患者，早期宫颈癌患者明显高于宫颈良性病变患者，本文作者分析认为，过量的ICAM-1表达增加了癌细胞与间质细胞间的黏附作用，从而刺激癌细胞生成了更多的淋巴管生成因子，诱导淋巴管的产生，从而促进了宫颈癌的转移和浸润，而通过干预后宫颈癌患者ICAM-1水平下降则说明ICAM-1与宫颈癌的病变进程存在关联。最后本文的相关性分析则显示，HPV、HSVⅡ及ICAM-1之间存在正相关联系，说明HPV及HSVⅡ的感染一定程度上促进了ICAM-1的分泌，加快了宫颈癌的发展。

总而言之，HPV及HSVⅡ感染会增加宫颈癌发生几率，ICAM-1过表达态可用于宫颈癌诊断，HPV、HSVⅡ、ICAM-1呈现正相关联系。