乙型肝炎相关性肝癌患者肝切除术后肿瘤复发的相关因素调查

王艳巧 陈传杰 张光文

肝癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，起病隐匿、病程进展快、预后较差。目前手术切除仍是治疗肝癌的主要方法，但肝癌患者术后的复发率较高，可高达76.8%。50%以上的肝癌其发生与乙型肝炎病毒(HBV)感染有关，且HBV感染的肝癌患者术后复发率显著高于未合并患者。无论外科技术、手术器械、影像技术等如何进步，乙肝相关性肝癌切除术患者的复发率依然较高，所以防治肝癌术后复发是延长患者生存期的主要措施。现选取我院2016年1月至12月收治的临床资料完整的102例乙肝相关性肝癌切除术患者为研究对象，探讨术后肿瘤复发的相关因素，为临床预防提供理论支持。

资料与方法

一、一般资料

102例乙肝相关性肝癌切除术患者，纳入标准：(1)乙肝诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南2015版》[1]，肝癌诊断标准根据《原发性肝癌诊疗规范》[2]；(2)术前未进行抗肿瘤治疗；(3)术前肝功能均为A级或B级，无淋巴结转移、远处转移；(4)Karnofsky评分>70分；(5)行肝切除术治疗；(6)术前有肝癌破裂史；(7)年龄≥18岁；(8)自愿参与调查；(9)临床资料完整；排除标准：(1)转移性肝癌；(2)术后未复查者；(3)合并其他恶性肿瘤者；(4)合并其他重大疾病；(5)智力、听力、视力、认知能力障碍，无法配合完成调查者；(6)术后接受化疗或其他抗肿瘤治疗；(7)接受肝移植或同时接受肝癌射频消融术治疗；(8)合并HIV、甲型、丙型、戊型肝炎等；(9)围术期死亡或术后随访期间失访；(10)合并心理、精神疾病者；其中男58例，女44例。年龄41～70岁，平均(52.35±10.37)岁。将该组患者按照其是否复发分为复发组60例和未复发组42例。

二、方法

(一)治疗方法 所有患者术前均常规行血常规、血清甲胎蛋白、肝肾功能、血清HBV标记物、腹部彩超、胸部X线正位片等检查。均由同一组医护人员实施肝癌切除术治疗，于常温下间歇入肝血流阻断后行规则肝段切除；术后给予保肝治疗(舒肝宁)、缓解疼痛治疗(曲马多缓释片)、抗病毒(恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定等，治疗时间需≥6个月)，嘱患者术后需要长期服用抗病毒药以预防复发。术后1年内每个月门诊复查AFP、超声，每3个月查1次CT，若CT发现有可疑病灶，则进一步进行MRI检查。术后2年每6个月复查1次。采用电话、信函、门诊、住院部与登门拜访相结合的随访，共随访2年(早期复发)，随访日期截止至2018年12月31日。

目前临床上尚难以准确鉴别原发性肝癌“复发、转移”的来源，通过结合参考文献将肝内肿瘤复发的定义如下：AFP阴性但超声发现可疑病灶，经CT或MRI确诊者(肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，静脉期或延迟期快速洗脱)；或AFP阳性(>25 ng/mL)且经超声发现可疑病灶者。对于复发的病例根据肿瘤的大小、部位、数目及患者的肝功能情况，行肝癌化疗栓塞术(TACE)治疗、射频消融或再次手术治疗。

(二)分析方法 采用回顾性分析的方法，根据研究目的、研究者的工作经验、查阅相关文献以及结合专家的意见统一设计调查表，逐一详细查阅、调查。内容包括：年龄、性别、肿瘤数目(单发或多发)、肿瘤直径、病理类型、肿瘤分化程度、肿瘤切缘距离、微血管侵犯、卫星灶、包膜侵犯、解剖性肝切除、肝门阻断时间、术中失血量、是否伴有肝纤维化/肝硬化、术前AFP水平、术后抗病毒治疗依从性、术后TACE治疗。

(三)质量控制 调查员根据病例的入选标准选择研究对象，在收集资料前对调查员进行相关培训。向患者介绍本研究的目的、意义以取得配合，告知患者采用无记名调查法，签署知情同意书。在专人指导下填写。对于读写困难的患者，有调查人员按照问卷情况逐条提问，结合患者的回答情况填写。当场回收调查问卷，发现有漏填、错填及时纠正。

三、统计学处理

采用双人录入、核对的形式将所收数据录入SPSS 20.0，两组间的比较根据计量资料或计数资料的不同合理选择统计方法。组间的百分比比较采用卡方检验，用的比较采用独立样本t检验，将经单因素分析产筛选出的指标作为自变量，自变量赋值方法：是=1，否=0，进行多因素logistic回归分析，计算回归系数以及优势比，差异有统计学意义的判定标准为P<0.05。

结 果

一、乙肝相关性肝癌切除术患者术后复发的单因素分析

复发组与未复发组在年龄、术前甲胎蛋白、肿瘤最大直径、包膜完整性、结节个数、门静脉肉眼癌栓、分化程度、微血管侵犯、解剖型肝切除、合并肝纤维化或肝硬化、术后抗病毒治疗依从性方面的差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 乙肝相关性肝癌切除术患者术后复发的单因素分析

二、乙肝相关性肝癌切除术患者术后复发的多因素logistic回归分析

多因素logistic回归分析发现，术前甲胎蛋白、肿瘤最大直径、微血管侵犯、合并肝纤维化或肝硬化、术后抗病毒治疗依从性是导致患者术后复发的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

续表1

表2 乙肝相关性肝癌切除术患者术后复发的多因素logistic回归分析

讨 论

本研究结果显示，术前甲胎蛋白、肿瘤最大直径、微血管侵犯、合并肝纤维化或肝硬化、术后抗病毒治疗依从性是导致患者术后复发的独立危险因素(P<0.05)。(1)AFP：AFP是一种糖蛋白，由肝脏所产生，是肝癌的一种特异性血清标志物，其血清中含量可间接反映肝细胞生长的情况。60%～70%原发性肝癌患者AFP含量增高，研究报道[3]，AFP>400 ng/mL的肝癌患者肝叶受累、肿瘤体积、浸润生长及门静脉血栓形成较低浓度的肝癌患者严重。AFP是肝癌的筛查、诊断、治疗评估和术后随访的一个重要监测指标，其导致肝癌的复发可能与增强癌细胞增殖同时抑制凋亡有关。汪超的研究显示[4]，术前AFP水平是肝癌术后早期复发的影响因素。周正等将术前AFP水平纳入肝癌切除术后复发预测模型中，并显示有较高的预测价值[5]。(2)肿瘤最大直径：肿瘤直径>3 cm是微血管癌栓形成的高危因素。对于该肝癌患者而言，当肿瘤直径>3 cm时，其生物学特性将更具侵袭性改变。许建等研究显示[6]，肿瘤直径是乙肝肝癌切除术患者预后的独立危险因素。但张鹏等认为[7]，肝癌肿瘤直径对术后复发并无直接影响。该因素有待进一步研究。(3)微血管侵犯：该指标是肝癌具有侵袭性生物行为的标准，国内一些医院病理科已经将其纳入肝癌的病理报告，对肝癌预后具有重大的预测价值。⑷合并肝纤维化或肝硬化：张慧敏等报道[8]，肝硬化程度是影响肝细胞癌根治性切除术后患者预后的一个独立风险因素，肝硬化的患者5年内发展至肝癌的发生率为5%～30%[9]。⑸抗病毒治疗：术后抗病毒治疗降低HBV-DNA载量能够在一定程度上，减少肝癌术后复发的风险，与李照等的研究结果一致[10]。陈勇的研究也显示[11]，抗病毒治疗能够降低肝癌根治术后肿瘤复发率与血清HBV-DNA的含量，延长患者的无瘤生存时间。

本研究具有一定的局限性，由于收集到的病例有限，并未研究肿瘤家族史、术中腹水、肿瘤破裂等因素对术后复发的影响，这需要扩大样本量，综合因素进行深入研究。

综上所述，乙肝相关性肝癌患者肝切除术后复发的风险较高，应该重视其危险因素，加强术后复诊和抗病毒治疗。