稀土上转换纳米发光材料在诊疗一体化领域的研究进展

谭慧龙，朱洪辉，熊巨良

(邵阳学院附属第二医院，湖南 邵阳，422000)

随着社会的发展进步，人民群众对高水平医疗服务的需求也日益高涨。在这样的背景下，单一的诊断或治疗手段已不能满足社会需要[1-12]，因此，具备多模式诊断和治疗功能的诊疗一体化方向成为研究领域的热点，而合适的多功能集成平台的研发是诊疗一体化方向的核心，见图1。稀土上转换纳米发光材料最初因为其独特的上转换发光性质而备受关注。随着研究的深入，研究者们发现通过调整成分配比，可使稀土上转换纳米发光材料同时发出多种影像学信号，从而实现多模态同步成像。同时由于稀土上转换纳米发光材料具有特殊的上转换发光性质，使得深部组织的光动力治疗和光热治疗成为可能。随着纳米材料表面修饰技术的发展，更多功能性组件可与稀土上转换纳米发光材料相连接，展现了其作为多功能集成平台实现诊疗一体化的巨大潜力[13-20]。本文主要对稀土上转换纳米发光材料在辅助诊断和辅助治疗领域内的研究进展进行综述，并对其在诊疗一体化的未来趋势进行展望。

图1 诊疗一体化关键技术示意图

1 辅助诊断

在临床实践中，各种成像技术可有效地辅助临床诊断，提高疾病治愈率。但由于单模态成像的自身缺陷，临床对于多模态成像的需求也日益高涨。通过人为调控，稀土上转换纳米发光材料可同时适应不同成像模式，为临床提供更为全面的影像信息，从而进一步提升临床诊断的精度和速度[21-24]。

1.1 单模态成像

目前单模态成像技术主要有五大类，分别为光学成像(如荧光成像，FI)、放射性核素成像(如正电子发射型计算机断层成像，PET)、计算机断层扫描成像(CT)、磁共振成像(MRI)及超声成像(US)。各单模态成像技术优势不尽相同，其中光学成像具有无放射性损害，直观等优势[25-29]。但由于常规光学成像一般处于可见光区(400～700 nm)，波长较短的可见光一方面穿透能力有限，另一方面易受自体荧光背景干扰，导致无法实现深部组织的有效成像，极大限制了光学成像在临床的应用。稀土上转换纳米发光材料因其自身独特的上转换发光性质，在接受980 nm激发光照射后可发出近红外光。长波长的近红外光不仅穿透性较可见光明显增强，而且不易受自体荧光背景干扰，可有效实现深部组织的光学成像[30-31]。

WANG等[32]通过纳米材料表面修饰技术制备了可主动靶向卵巢癌细胞的稀土上转换纳米发光材料(DCNPs-L1/L2-FSHβ)。随后，该课题组成员将稀土上转换纳米发光材料注入小鼠体内，利用该材料在肿瘤部位富集并发出近红外光的特点，在光学成像指引下，可将肉眼不能明确分辨的肿瘤部位(≤1 mm)完全切除，实现了光学成像在手术导航操作中的应用。

除了用于明确区分肿瘤部位外，ZHAO等[33]通过调换稀土上转换纳米发光材料表面的功能化组件后实现了对生物体炎症部位的成像。由于与正常部位相比，炎症部位具有较高的活性氧浓度，而谷胱甘肽中的巯基可被活性氧氧化交联形成二硫键从而造成谷胱甘肽的富集。研究者利用表面修饰技术将谷胱甘肽与稀土上转换纳米发光材料连接，获得可在炎症部位富集的稀土上转换纳米发光材料DCNP@GSH，实现了对生物体内炎症部位的准确定位。

相较于光学成像，磁共振成像作为目前最先进的非损伤性成像技术，在临床一线有着更为广泛的应用[34]。临床常见磁共振造影剂为含钆造影剂，而通过制备过程中钆元素的掺杂，稀土上转换纳米发光材料同样可作为造影剂参与磁共振成像。DE等[35-36]以含钆稀土上转换纳米发光材料为基础(NaGdF4-TAT NPs)，利用细胞穿膜肽(TAT peptides)对T细胞高效追踪，试图通过磁共振成像来探寻针对神经胶质瘤的T细胞过继免疫疗法的病理生理机制。实验结果表明，该稀土上转换纳米发光材料NaGdF4-TAT NPs可有效追踪T细胞并获得清晰成像，为未来实现磁共振成像引导下的神经胶质瘤患者个体化免疫治疗奠定了基础。

1.2 多模态成像

由于单模态成像技术自身天然的局限性，患者有时需做多个大型成像检查来确定病因，而在多个大型检查的转运过程中，医疗风险也随之升高，多模态成像由此应运而生。而作为多模态成像技术的核心，寻找可发出多种影像学信号的材料又是其中的关键[37-38]。

JIN等[39]将镝元素掺杂入经典稀土上转换纳米发光材料NaGdF4中，使稀土上转换纳米发光材料(PEG-NaGdF4:Dy)可同时实现磁共振成像和计算机断层扫描成像。成像实验结果表明，通过磁共振成像和计算机断层扫描成像的优势互补，该稀土上转换纳米发光材料(PEG-NaGdF4:Dy)可显著提高肝脏、脾脏等部位的成像效果。

ZHAI等[40]利用稀土上转换纳米发光材料(LiLuF4@LiGdF4:Yb，Tm@LiGdF4)实现了光学、磁共振和计算机断层扫描多模态成像。在计算机断层扫描成像方面，同浓度下稀土上转换纳米发光材料的X射线吸收能力甚至优于临床常用的CT造影剂碘比醇的吸收能力，展现了其作为CT造影剂的巨大潜力。

目前关于稀土上转换纳米发光材料的多模态成像应用报道中，集成度最高的为美国纽约州立大学和威斯康辛大学的研究者们实现的近红外荧光成像、上转换荧光成像、光声成像、切伦科夫光学成像、计算机断层扫描成像及正电子发射断层扫描成像的六模态成像。以稀土上转换纳米发光材料(PoP-coated NaYbF4:Tm-NaYF4)为基础的六模态成像实验的成功充分证明了更多模态成像的可行性，有力证明了稀土上转换纳米发光材料在成像领域的高集成性能[41]。

2 辅助治疗

除了辅助诊断外，稀土上转换纳米发光材料的高集成性能辅以自身独特的上转换发光机制，使其在搭配具有特定用途的功能化组件后即可实现辅助治疗(光动力治疗、光热治疗等)[42-43]。

2.1 光动力治疗

光动力治疗是指在激发光的照射下，光敏剂吸收激发光能量后产生活性氧杀灭肿瘤细胞的治疗方法。与传统的放化疗手段相比，光动力治疗手段相对温和，全身性不良反应相对较少[44-46]。肿瘤的光动力治疗起步于20世纪，我国2010年由中华医学会发表了光动力治疗的《临床技术操作规范》，有力推动了光动力治疗的发展。由治疗原理可知，激发光、光敏剂和活性氧是影响光动力治疗的重要因素。受限于短波长激发光的穿透能力，位于组织深处的光敏剂无法接受激发光照射，致使光动力治疗不适用于深部组织的治疗。因此，具备上转换发光性质的稀土上转换纳米发光材料进入了研究者的视野。LUCKY等[47]设计并制备了内含光敏剂TiO2的稀土上转换纳米发光材料(Mal-PEG-TiO2-UCN)。在980 nm近红外光照射下，该稀土上转换纳米发光材料可发射紫外光激活外围包裹的光敏剂，使之产生活性氧来杀灭肿瘤细胞。动物实验结果有力验证了这一预测，应用该稀土上转换纳米发光材料进行光动力治疗的实验组小鼠50 d内存活率仍可达100%，而其他实验组小鼠存活率在40 d左右皆降至0。

肿瘤部位的活性氧浓度也是影响光动力治疗的关键因素之一，但由于肿瘤部位特殊的生理结构常导致微环境极度缺氧，因此，如何改善肿瘤部位的缺氧微环境也是亟待解决的问题。SUN等[48]设计制备了内含光敏剂Ce6和催化剂hMnO2的稀土上转换纳米发光材料(hMnO2-UCNP-Ce6，简称hMUC)。该稀土上转换纳米发光材料一方面可克服短波长激发光的穿透性限制，另一方面可通过hMnO2催化内源性过氧化氢分解产生氧气来改善肿瘤部位的缺氧状况。经过14 d的分组实验，应用hMUC进行光动力治疗的实验组小鼠肿瘤体积明显缩小，应用不含hMnO2的稀土上转换纳米发光材料进行光动力治疗的实验组小鼠肿瘤体积轻微增大，而其他实验组小鼠肿瘤体积则显著增大。实验结果表明，稀土上转换纳米发光材料可有效支持针对肿瘤的光动力治疗。

2.2 光热治疗

光热治疗是指光热材料接受特定光源照射后产生热能，产生局部高温来杀灭肿瘤细胞的治疗方法[49-50]。但同光动力治疗一样，光热治疗的原理决定了它同样需要穿透性强的长波激发光来启动光热治疗。因此，稀土上转换纳米发光材料在光热治疗领域同样备受关注。QIAN等[51]设计制备了内含光热材料纳米金的稀土上转换纳米发光材料(NaYF4:Yb，Er@NaYF4@SiO2@Au)。在980 nm激发光照射下，该稀土上转换纳米发光材料通过光热治疗手段可杀灭超过六成的神经母细胞瘤细胞。

SHAN等[52]设计制备了内含光热材料PPy的稀土上转换纳米发光材料(PPy@BSA-Gd/Dy NPs)。在808 nm激发光照射下，稀土上转换纳米发光材料展现出对人宫颈癌细胞和小鼠乳腺癌细胞明显的光热毒性。动物实验结果亦表明该稀土上转换纳米发光材料可明显抑制肿瘤生长，提高存活率。经过50 d的分组观察，应用稀土上转换纳米发光材料PPy@BSA-Gd/Dy NPs进行光热治疗的实验组小鼠肿瘤体积明显减小，总体生存率仍大于80%，而其余对照组小鼠肿瘤体积明显增大，总体生存率皆降至0。

2.3 联合治疗

在临床实践中，当单一治疗手段不能取得满意效果时，多种手段的联合治疗是较为常见的解决方法。2012年相关学者在《自然-生物技术》杂志上发表的文章中明确表明，多种方式的联合治疗可明显减缓肿瘤进展[53]。化学治疗、手术治疗及放射治疗是目前临床治疗恶性肿瘤的三大常规手段，所以，联合治疗组合也主要围绕这三种手段展开[54]。但随着纳米材料制备技术的突飞猛进，更多的功能化组件的集成，使得新型联合治疗手段成为可能。

虽然大多数抗恶性肿瘤药物存在对癌细胞的选择性较低、易发生全身性药物不良反应等缺点，但目前仍是治疗恶性肿瘤的重要手段，新型联合治疗也多在化学治疗的基础上展开。ZHU等[55]将化疗药物DOX和光热材料PdPc集成于稀土上转换纳米发光材料中(YSUCNP-PdPc@DPPC-DOX)，在生物体内实现了面向肿瘤的联合治疗。动物试验结果表明联合治疗组小鼠肿瘤体积逐渐缩小，而多个对照组小鼠肿瘤体积则较前明显增长，展现了良好的联合治疗效果。

WANG等[56]设计制备了一种包含靶向制剂FA、化疗药物HCPT、光敏剂RB及富氧制剂PFH的稀土上转换纳米发光材料(FA/UCNPs-RB/HCPT/PFH)，通过FA赋予的主动靶向性及PFH赋予的高氧含量，有效地提高了化疗及光动力治疗效率。经过28 d分组观察，应用稀土上转换纳米发光材料FA/UCNPs-RB/HCPT/PFH进行联合治疗的实验组小鼠肿瘤体积明显减小，肿瘤抑制率最高可达92.35%，明显比其他治疗组的高。实验结果表明，高集成性稀土上转换纳米发光材料可作为联合治疗的有效载体，实现不同治疗手段的互补，从而获得较好的治疗效果。

3 总结与展望

随着纳米技术的飞速发展，不同类型的纳米材料正在各个领域崭露头角。在医学领域，纳米材料与药物传递、疫苗研发、诊疗一体化等方向密切相关。稀土上转换纳米发光材料因为自身出色的集成性能，使其逐渐成为诊疗一体化研发领域的热门。诸多细胞和动物实验结果也有力证明了稀土上转换纳米发光材料在辅助诊断和治疗方向的应用潜力。尽管如此，稀土上转换纳米发光材料仍有许多亟待解决的问题，其中以稳定性及安全性最为重要。安全性作为最基础的属性是不可回避的问题，而目前对于稀土上转换纳米发光材料的毒性研究仍存在很大局限，无法获得可靠的结论。在稳定性方面，纳米材料特殊尺寸决定了其不能保持长期稳定，而临床一线无法像实验室一般获得新鲜制备的纳米材料，这就极大限制了纳米材料的临床应用。目前研究领域仍侧重于增加稀土上转换纳米发光材料在辅助诊断和治疗领域的应用范围及效果，对于纳米材料的稳定性及安全性考虑依旧较少，因此，进一步明确纳米材料的稳定性及安全性是稀土上转换纳米发光材料应用于临床的关键。