重复经颅磁刺激联合托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍患者的临床对照研究

曹鹏飞，姜楠，李宁，周先举，宋梓祥，陈琪

注意缺陷多动障碍(ADHD)是常见的儿童神经精神疾病，其核心症状为注意力不集中、多动冲动，严重影响患者的认知、行为、情绪等各个方面。儿童ADHD的患病率为5%，男女比例约为2∶1[1]。ADHD的发病机制尚未明确，目前普遍认为系生物-心理-社会多种因素协同作用所致，其发生发展与遗传、神经发育、家庭、社会等多方面因素密切相关[2]。ADHD的治疗方法主要包括药物治疗、物理治疗、认知行为干预等[3]。托莫西汀(ATX)作为当前治疗ADHD的代表药物，是一种选择性去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂[4]，具有较为可靠的安全性和耐受性[5]。重复经颅磁刺激技术(rTMS)是通过强电流在线圈上产生磁场，作用于大脑某一特定皮质部位，实现皮质功能重建，是一种非侵入性、无创无痛的调节大脑皮质功能的神经生理技术[6]。rTMS作为一种物理治疗手段，对焦虑症、精神分裂症、抑郁症等精神疾病都有确切的疗效[7-9]，其最突出的优势在于安全、不良反应小[10]。有报道[11]rTMS可以通过刺激大脑前额叶促进多巴胺(DA)的分泌，从而改善ADHD的症状。经本院伦理委员会批准，本研究探讨托ATX联合rTMS治疗ADHD的疗效。

1 对象和方法

1.1 对象 ADHD组：为2016年1月至2017年10月本院青少年儿童心理中心门诊新近诊断的ADHD患者64例，均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)诊断标准；无其他精神障碍和影响认知功能的器质性脑病史及严重器质性疾病；韦氏儿童智力测验(WISC)总智商≥80；均为汉族、右利手，其中男性53例，女性11例，年龄6～13岁，平均(8.53±2.30)岁。排除曾经使用TMS或电休克(ECT)治疗者、在14 d内服用过单胺氧化酶抑制剂者、接受其他方式ADHD治疗、有视听障碍及色盲、色弱或窄角型青光眼者、有脑内金属器械植入者(如植入耳蜗)。随机分为3组,rTMS组：21例，男19例，女2例；平均年龄(8.36±2.46)岁。ATX组：21例，男18例，女3例；平均年龄(9.22±2.39)岁。联合组：22例，男16例，女6例；平均年龄(8.50±2.20)岁；各组间年龄、性别差异无统计学意义。入组者监护人均签署知情同意书。

1.2 方法 分别给予各组相应的治疗6周。rTMS治疗采用南京伟思医疗科技有限责任公司生产的Magneuro100型磁场刺激仪， VCB001型“8”字形刺激线圈；治疗参数设置：刺激频率10 Hz、刺激强度100%运动阈值(MT)、4 s刺激、26 s间歇、2 000个刺激/次，时间25 min，每天1次，每周5次(周一至周五)；刺激部位为右侧背外侧前额叶皮质(rDLPFC)，将测出运动阈值时的线圈所在位置平行前移5 cm，即治疗刺激部位[12]。ATX为美国礼来公司的盐酸托莫西汀胶囊(商品名：择思达)，初始剂量0.5 mg/ (kg·d)，3 d后增至1.2 mg/(kg·d)，每日早餐后单次口服[5]。

于治疗前和治疗6周后进行SNAP-IV问卷调查；由同一位研究者操作； SNAP-IV依据DSM-IV中ADHD的诊断标准编制[13]，共26个条目，归纳为3个因子：注意缺陷、多动冲动、对立违抗障碍，按症状严重程度采取4级评分(0～3分)，由父母依据孩子一般印象进行勾选。其中注意缺陷、多动冲动2个因子平均分以1分为划界分，≤1为“正常”或“缓解”，≥2为“异常”，对立违抗因子得分≥2的项目数≥4为“异常”。

分别于治疗前和治疗6周末进行如下测验：①持续操作测验(CPT)： 选用2004年美国国立卫生研究院编制的MATRICS共识认知成套测验(MCCB)中的CPT；中文版由北京大学精神卫生研究所引进并翻译[14]。按先易后难的顺序，设置了3个难度等级的分测验，分别是2、3、4位数字，每个分测验包含150串数字，要求被试在前后相邻两串数字相同时做出反应。考察的指标主要有数字相同配对的答案数(hits)；几乎相同的连续数字，即错误提示(false alarms)；随机数字答案数(randoms)，以及每个分测验的总成绩，即使用错误提示(DEPRIME)。②WISC：用于评估6～16岁儿童智力水平的测验工具。本研究选取其中的算术、数字广度及编码这3个分测验。算术：施测者口述题目，被试用心算来解答，每道题均有时间限制。数字广度：包括顺背和倒背，分别有11个测题。顺背从3个数字至13个数字，倒背从2个数字到12个数字，总分为顺背和倒背两者之和。编码：每一个图形对应一个符号，要求被试在规定时间内，依据规定的图形符号关系，在图形下部填入相应的符号。③爱荷华赌博任务(IGT)：是Bechara等模拟真实生活中的复杂决策情景设计的，是测量情感决策能力的经典实验任务[15]。被试从屏幕上显示的背面朝上4副扑克中(分别标记为1、2、3、4)任选1张，牌面显示奖励、惩罚金额以及本次净收益，共100次选择机会。选第1、2副扑克奖励多，惩罚也多，选第3、4副扑克奖励少，惩罚也少，所以从长远来看，1、2副扑克为不利纸牌，3、4副扑克为有利纸牌。

2 结果

2.1 各组治疗情况 有60例患者完成6周治疗， 4例脱落(rTMS组1例，ATX组2例，联合组1例)，主要原因是学习紧张、家庭经济条件、家长意见不一致等，其资料不纳入统计。

2.2 各组治疗前后SNAP-IV评分比较 治疗后各组SNAP-IV各因子分均较治疗前显著下降(P均<0.01)；联合组在注意缺陷因子及多动冲动因子评分明显低于rTMS组及ATX组(P均<0.05)；但对立违抗因子评分3组间差异无统计学意义。见表1。

2.3 各组治疗前后执行功能测验结果比较 治疗后各组执行功能测验成绩较治疗前明显提高(P<0.05或P<0.01)。联合组在算术、顺背、编码及IGT成绩明显好于rTMS组和ATX组(P均<0.05)；ATX组编码及IGT成绩明显好于rTMS组(P均<0.05)。见表2。

表1 各组治疗前后SNAP-IV评分比较

表2 各组治疗前后执行功能测验结果比较

3 讨论

本研究分别采用ATX、rTMS及ATX与rTMS联合方法分组治疗ADHD患儿、疗程6周。结果显示治疗后各组患儿的临床症状有明显改善，执行功能明显提高；且联合组的临床症状改善及执行功能提高明显好于ATX组及rTMS组。

ATX作用机制为通过结合神经突触前膜上的NE再摄取运转体，提升突触间隙中NE浓度，从而改善注意缺陷和多动症状；临床应用效果明显，且安全可靠[16]。本研究ATX组经过6周治疗后，SNAP-IV问卷3个因子的得分均较治疗前明显降低，其改善ADHD注意缺陷、多动冲动及对立违抗等症状都有明确效果；这与先前的研究[17]结果一致。

rTMS具有无创、无痛、不良反应少等优势；Niederhofer[18]的对照研究显示，运用低频rTMS(1Hz)刺激运动区，每天1 200个刺激，每周5 d，治疗4周后ADHD症状得到显著改善；Weaver等[12]采用10 Hz、100%运动阈值rDLPFC部位rTMS对9例15～21岁ADHD患者每周5次、持续2周的治疗后，患儿的临床总体印象量表-总体疗效(CGI-I)和ADHD-IV得分均有显著改善；表明不论低频或高频rTMS、刺激运动区还是rDLPFC均能改善ADHD患者的症状。此外，rTMS还可调节神经可塑性、促进神经递质及神经营养因子释放、改善血液循环，这些可能都是磁刺激影响的共同结果[19]。

以ATX联合rTMS治疗ADHD的相关报道较少；也未发现其具有明显优势[20-21]。本研究结果提示，联合疗法在改善注意缺陷、多动冲动等核心症状明显优于ATX或rTMS单一疗法；而对于对立违拗的改善作用与ATX或rTMS单一疗法的结果无明显差异。注意缺陷和多动冲动是反映ADHD严重程度的重要指标，说明联合组在改善多动核心症状方面具有一定优势。但仍需加大样本量，优化治疗方案，做更加深入的研究。

执行功能是指在完成复杂的认知任务时，对各种认知过程进行协调的能力。研究[22]提示ADHD患儿在现实生活中存在决策方面的问题，而且难以通过学习来纠正，将延续较长时间。本研究结果显示3种治疗方法对改善ADHD患儿的执行功能均有良好的效果；且联合组在算术、顺背数字、编码、IGT得分明显高于rTMS组或ATX组；说明联合疗法在改善ADHD患者注意力维持能力和决策能力较两者单独使用更具优势。此外，ATX组在编码和IGT方面优于rTMS组，或许与rTMS方案不是最佳有关。

综上，rTMS、ATX、rTMS联合ATX均可以有效缓解ADHD患者注意缺陷、多动冲动等症状，对改善执行功能亦有比较理想的效果。相比单独治疗，rTMS联合ATX治疗ADHD患者对注意缺陷和多动冲动核心症状以及算术、顺背数字、编码和IGT等执行功能成绩更佳。