丙戊酸钠静脉滴注治疗双相障碍混合发作急性期的临床观察

毛希祥，陈强，柏彩云，崔鹏，邓晶，兰军，麦娇林，黄海琪

国内2010年就有报道[1]应用丙戊酸钠静脉注射控制极度兴奋的躁狂发作的患者有较好疗效。在临床上较严重、难治的双相障碍混合状态，其效果如何，值得进一步探索。双相障碍混合状态是躁狂和抑郁症状重叠的状态，占双相障碍患者的 30%～40%[2]；易被误诊、住院时间长、疗效较差[3]；是精神科临床工作的难点，其鉴别诊断、治疗策略决定着患者的疾病发展、预后与回归社会[4]。丙戊酸盐、锂盐、奥氮平、喹硫平等是常用且有效的治疗药，但采用静脉滴注给药的文献较少。本研究采用静脉滴注丙戊酸钠治疗双相障碍混合发作急性期患者，观察其疗效及安全性，为临床诊疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

为2017年1月至2019年3月我院住院患者64例。入组标准：符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)双相障碍混合发作的诊断标准；至少2周内出现显著的躁狂和抑郁症状之间的混合或非常快速的交替；Young躁狂量表(YMRS)评分≥20分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥20分；年龄18～50岁；取得家属书面同意；排除入院前有粒细胞异常、严重贫血、肝功能异常、糖尿病及有严重心脏、肾脏疾病及妊娠期患者；如发生严重不良事件、家属迫切要求、出现严重自杀行为需要及时采用电休克治疗者，允许退出。

入组患者按入院顺序单双号随机分为丙戊酸钠注射剂治疗组(注射组)与丙戊酸钠口服片治疗组(口服组)，其中口服组2例因出现冲动、自杀行为退出，实际入组62例。注射组：32例，男14例，女18例；年龄18～45岁，平均(28.2±8.8)岁；体质量(60.3±9.5) kg。口服组：30例，男13例，女17例；年龄18～50岁，平均(30.1±6.7)岁；体质量(58.6±8.9) kg。两组性别、年龄、体质量差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得广西脑科医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 采用单盲临床研究方法，临床医生负责临床观察、诊断、用药及实验室相关检查。两名经专业培训的精神科医师负责有关评定量表的评估，评估时不知道患者的实际分组情况，评估一致性较好(Kappa≥0.80)。

1.2.2 治疗方案 注射组：入院当天开始静脉滴注丙戊酸钠注射剂0.4 g/d治疗，置入250 mL生理盐水中控制在1 h内滴完，连续滴注14 d；口服组:入院当天开始口服丙戊酸钠缓释片0.2 g，2次/d，第3天开始增至0.4 g，2次/d，至第2周末。两组均合并口服喹硫平，入院当天100 mg，2次/d、第3天开始增至200 mg，2次/d。对危险性量表评估在3级以上的患者进行冲动行为干预治疗(护士用器具将患者约束在床铺上，并与其他患者隔离)，每次持续时间不超过2 h，解除冲动行为干预后再次出现3级以上危险性时继续实施干预；医生对3级以上危险性患者必要时给予肌注艾司唑仑注射液(2 mg/次)，但每天不能超过1次。

1.2.3 临床评定方法 所有受试者在入院当天及第2周末完成血常规、肝功能生化、心电图检查；在入院当天、住院第1周末、第2周末使用YMRS、HAMD、危险性评估量表及自杀风险量表(NGASR)评估前1周病情表现。危险性评分标准：具有明显针对财物的打砸行为，不能接受劝说而停止者评为3级；具有持续针对人的打砸行为，不能接受劝说而停止者评为4级；具有持械针对人的任何暴力行为者评为5级。NGASR[5]用于精神科住院患者的自杀风险，具有良好的信、效度，K-R系数为0.878。在第1周末、第2周末使用治疗中出现的症状量表(TESS)，评估药物不良反应，并统计前1周冲动行为干预治疗的次数及肌注艾司唑仑注射液次数。对第1周末及第2周末两组的量表评定结果与基线进行前后比较及组间比较。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，所有资料均采用t检验，P值取0.05。

2 结果

2.1 两组YMRS、HAMD评分比较

两组YMRS及HAMD基线评分水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第1周末、第2周末YMRS及HAMD评分较基线明显下降(P均<0.01)；治疗后注射组YMRS评分较口服组减少更明显(P均<0.01)；而HAMD评分两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组自杀风险及暴力危险性比较

两组NGASR评分及危险性量表评分基线水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第1周末、第2周末自杀风险及暴力危险性与基线比较明显下降，差异有统计学意义(P均<0.01)；注射组较口服组下降更快，差异具有统计学意义(P均<0.01)。见表1。

表1 两组YMRS、HAMD、NGASR、危险性评分比较

2.3 两组的冲动行为干预及肌注艾司唑仑次数比较

注射组采用的干预次数明显少于口服组，差异具有统计学意义(P均<0.01)。见表2。

2.4 安全性评价

两组血常规、肝功生化、心电图均未发生明显变化，两组患者药物不良反应主要表现为头晕、口干、恶心、食欲减退、便秘。两组间TESS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组使用艾司唑仑及冲动干预比较

表3 两组TESS评分比较

3 讨论

双相障碍的分类及诊断标准虽然国内外略有差异，但临床经验均肯定丙戊酸盐治疗有效[6]，尤其对混合发作丙戊酸盐的疗效优于碳酸锂[7]。γ-氨基丁酸属于抑制性神经递质，丙戊酸钠可以增加脑内γ-氨基丁酸水平，从而抑制躁狂发作；丙戊酸钠还能够改善神经细胞钠离子通道敏感性，抑制糖原合成激酶，促进心境稳定，调节双相障碍症状[8]。本研究显示不论是口服或静脉给药均证实丙戊酸钠对双相障碍混合发作治疗有效，但采取静脉给药可以更快稳定患者情绪，降低自杀及暴力风险。

双相障碍混合发作患者较其他双相障碍类型往往具有高自杀意念和行为[9]，尤其是急性发作期，给临床带来极大的压力及风险。本研究结果显示，两组间NGASR评分差异有统计学意义，提示静脉给药治疗能够更快地降低患者的自杀风险，两组间HAMD比较差异无统计学意义，提示在双相障碍混合发作急性期，抑郁症状相对难以缓解，提示双相障碍混合发作急性期的自杀行为不仅仅跟抑郁情绪有关，可能与患双相混合发作的患者较多具有冲动型人格特点有关[10]。陈林等[11]的研究提示双相障碍患者自杀风险高于抑郁障碍，说明双相障碍患者的自杀风险除了需要关注抑郁外，可能更需要关注其他危险因素，如是否伴有精神病性症状。

治疗后两组间YMRS、危险性评估结果差异具有统计学意义；冲动行为干预治疗及肌注艾司唑仑治疗次数比较，静脉滴注组明显少于口服组；提示静脉滴注丙戊酸钠注射剂治疗双相混合发作能够较快稳定患者躁狂情绪，降低患者的暴力风险；而口服组需要更多的冲动行为干预治疗及需要合并其他镇静药物来控制患者的病情，才能有效预防意外事件发生。提示丙戊酸钠注射剂较口服剂型在治疗双相混合发作急性期时具有临床应用价值。两组患者的TESS评估及血液常规、生化指标与心电图检查均未发现明显异常，提示静滴丙戊酸钠注射剂治疗双相混合发作与口服丙戊酸钠均具有良好的安全性。

综上，静脉滴注丙戊酸钠注射剂治疗双相混合发作急性期具有较好的疗效及安全性，能够有效降低临床意外风险，值得临床应用推广。本研究对合并肌注艾司唑仑治疗的条件不够严谨，仅仅是临床医师根据当时患者的综合表现，也未对患者及正常人群进行比较，存在不足之处。