单用奥氮平治疗精神分裂症的疗效和安全性的多中心现状调研

刘娜，陆峥，周卉，熊祥玉，李清伟，江学峰，赵靖平，杨小昕，张明园，王向群，王刚，杨甫德，胡建，张新军，杜凌阳，李惠春，冯斌，胡珍玉，陈佐明，王春霞，王西林，张晋碚，刘铁榜，贾福军，孙学礼，许秀峰，蒙华庆，王高华，张宁，梅其一

在我国，奥氮平是最早被用于治疗精神分裂症的第2代抗精神病药之一,疗效和安全性已被各种临床研究证实。但在实际临床使用过程中，奥氮平的疗效及其影响因素、不良反应以及合并用药的情况仍有待进一步研究。因此，本研究采用现状调研方法，选取中国26家医院门诊或住院的精神分裂症患者，了解单用奥氮平治疗的现状，为进一步合理用药提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

为2012年12月至2013年7月共入组26家医院(包括精神专科医院和综合性医院)门诊或住院的精神分裂症患者3 061例。入组标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)或《国际疾病分类》第10版精神分裂症诊断标准的门诊或住院患者，年龄18～60岁，病程≥2年。②目前单用奥氮平治疗。排除标准：有严重躯体疾病的患者。

入组患者男1 662例，女1 399例；未婚1 401例，已婚1 494例，离异或丧偶166例；初中及以下1 014例，高中1 025例，大学及以上965例；目前在职944例；有精神病家族史524例；发病年龄≤20岁744例，发病年龄>20岁2 317例；奥氮平维持治疗时间≤1个月562例，>1个月且≤3个月572例，>3个月且≤6个月397例，>6个月1 530例，奥氮平服用剂量≤10 mg/d者1 469例，>10 mg/d者1 592例；平均年龄(34.8±10.9)岁；发病年龄(28.1±9.8)岁；入院次数(1.3±1.4)次；病程(12.8±8.9)年。

1.2 方法

1.2.1 问卷调查制定 自制《精神分裂症患者现状调查问卷》，内容包括人口学资料、家族史、首次发病日期、首次入院日期、首次发病年龄、入院次数、服用奥氮平前后临床疗效总评量表-病情严重程度(CGI-SI)评分、服用奥氮平剂量、奥氮平维持治疗时间、合并用药情况、体格检查和实验室检查(住院患者填写)等。研究方案已获得各研究中心伦理委员会的审核批准。

1.2.2 统计学方法 以SPSS 16.0统计学软件包进行分析，用配对t检验比较治疗前后CGI-SI的评分，Logistic回归分析影响奥氮平治疗效果的因素。以均数±标准差的形式表示均数，相对危险度以OR及95%可信区间(95%CI)表示。

2 结果

2.1 临床疗效

根据服用奥氮平治疗前后CGI-SI分值的变化评估治疗是否有效。本研究以治疗后CGI-SI分值减少为治疗有效，以治疗后CGI-SI分值不变为治疗无效，以治疗后CGI-SI分值升高为治疗恶化。其中治疗有效2 572例，占入组患者的84%。治疗前CGI-SI的评分为(5.01±1.13)，治疗后CGI-SI的评分为(2.63±1.40)，治疗前后CGI-SI评分差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 疗效的影响因素

以治疗是否有效为因变量，以患者的一般资料和临床特征为协变量的Logistic回归分析显示，服用奥氮平剂量越大，维持治疗时间越长，越有可能达到治疗有效。见表1。

表1 奥氮平治疗有效的多因素Logistic回归分析结果(n=3 061)

2.3 合并用药情况

3 061例单用奥氮平治疗的患者合并镇静催眠药的比例最高(7.6%),其次是合并抗抑郁剂(5.8%)和心境稳定剂(5.7%)，1.1%患者合并降糖药；其他内科用药为1.0%。

2.4 实验室检查异常情况(住院患者)

根据问卷报告住院患者实验室检查异常情况，包括血清催乳素、低密度脂蛋白水平、三酰甘油、高密度脂蛋白、总胆固醇和空腹血糖。837例患者报告血清催乳素水平，其中278例(33.2%)升高；1 185例患者报告低密度脂蛋白水平，其中376例(31.7%)升高；1270例患者报告三酰甘油水平，其中286例(22.5%)升高；1 210例患者报告高密度脂蛋白水平，其中215例(17.8%)降低；1 257例患者报告总胆固醇水平，其中189例(15%)升高；1 285例患者报告空腹血糖水平，其中209例(16.3%)升高。

3 讨论

国外研究[1]比较15种抗精神病药治疗精神分裂症的疗效后认为，排名前三位的分别是氯氮平、阿米舒必利和奥氮平。国内单用奥氮平与其他抗精神病药治疗精神分裂症疗效比较，认为奥氮平与喹硫平、利培酮治疗疗效相当，但不良反应有所不同[2-3]。但国内的研究大多是临床对照研究，研究例数较少，且条件受到严格的限制，缺乏奥氮平单药治疗精神分裂症的大规模、多中心临床调查研究，因此本研究旨在了解奥氮平在我国实际应用的疗效和不良反应，为进一步合理用药提供理论依据。

本研究采用的是现况研究的方法，也就是选定2012年12月至2013年7月在全国12家精神专科医院和13家综合性医院精神科门诊或住院治疗的3 061例精神分裂症患者，了解单用奥氮平治疗的疗效和不良反应。结果显示，单用奥氮平治疗后疾病严重程度明显下降，且服用时间越长，剂量越大，疗效越好。因此在临床实践过程中，奥氮平剂量>10 mg/d且维持治疗时间>6个月，疗效较佳。

美国国立卫生研究所的CAITE研究[4]显示,奥氮平能有效改善精神症状，但中断治疗的主要原因是糖脂代谢异常等不良反应。陈方斌等[5]研究认为单用奥氮平治疗后患者的三酰甘油、胆固醇和体质量指数均显著提高。目前我国尚无奥氮平对糖脂代谢影响的大规模临床研究，本研究发现单用奥氮平治疗的患者中有31.7%出现低密度脂蛋白升高，22.5%出现三酰甘油升高，15.0%出现总胆固醇升高，17.8%出现高密度脂蛋白降低，16.3%出现空腹血糖升高。这些比例均远高于一般人群。

值得注意的是，本次选取的3 061例单用奥氮平的精神分裂症患者，有5.8%合并使用抗抑郁剂，5.7%合并使用心境稳定剂。国内研究[6]多认为奥氮平合并抗抑郁药等治疗抑郁症患者的焦虑、抑郁症状有效，可用于治疗难治性抑郁症，但未见用于治疗精神分裂症研究。有较多研究[7-8]认为奥氮平合并心境稳定剂能有效治疗攻击行为、急性兴奋激越状态和难治性精神分裂症。Sim[9]等调查亚洲多国或地区的精神分裂症处方后认为,有攻击行为、言语逻辑性差、多次住院、阴性症状较轻的患者倾向于合并使用心境稳定剂。

综上所述，奥氮平能够有效改善精神分裂症患者的疾病严重程度，且服药时间越长，剂量越大，疗效越好。同时服用奥氮平还会有糖脂代谢等不良反应，血糖和血脂异常的患者远高于一般人群。有较多的患者合并使用抗抑郁剂和心境稳定剂。因此，在治疗过程中，既要肯定奥氮平的治疗疗效，同时要关注糖脂代谢等不良反应，尽可能控制体质量，提高服药依从性。